Atropina 0,01% e segurança ocular dos antidepressivos: duas frentes de evidência para a prática oftalmológica
Esta edição do Estudo da Semana reúne dois trabalhos recém-publicados de interesse direto para o oftalmologista: o ensaio clínico britânico CHAMP-UK, que avaliou a atropina em baixa concentração para controle da progressão da miopia em crianças, e uma análise farmacovigilante de larga escala que mapeou os eventos adversos oculares associados a antidepressivos a partir da base de dados FAERS. Embora tratem de temas distintos, ambos abordam a interface entre intervenções terapêuticas e a saúde ocular — um, propondo uma nova ferramenta de manejo; o outro, alertando para riscos subnotificados.
CHAMP-UK: atropina 0,01% na miopia infantil no Reino Unido
Contexto e justificativa
A prevalência de miopia em crianças vem aumentando em todo o mundo, com consequências para os custos em saúde e risco de complicações oculares a longo prazo. Segundo os autores do CHAMP-UK, a miopia é fator de risco para maculopatia miópica, descolamento de retina, catarata e glaucoma, e esse risco aumenta com o grau de miopia. Intervenções ópticas e farmacológicas para reduzir a progressão da miopia já foram avaliadas, particularmente no Leste Asiático, mas a eficácia da atropina diluída em populações de origem europeia permanecia incerta.
Um dado adicional motiva o estudo: embora a atropina seja usada mundialmente por oftalmologistas e optometristas para retardar a progressão da miopia em crianças, uma preparação de atropina 0,01% não está atualmente disponível no Sistema Nacional de Saúde (NHS) do Reino Unido para esse fim. Os autores observam ainda que uma revisão Cochrane recente sugeriu que a atropina em alta concentração (≥0,5%) é provavelmente o tratamento mais eficaz, mas seus efeitos colaterais — embaçamento, comprometimento da visão de leitura, fotofobia e reações alérgicas — a tornam inadequada para o uso clínico de rotina no controle da miopia.
Desenho do estudo
O CHAMP-UK (Childhood Atropine for Myopia Progression in the UK) foi um ensaio multicêntrico, randomizado, duplo-mascarado, controlado por placebo e de superioridade, conduzido em cinco centros do Reino Unido — em serviços hospitalares do NHS e instituições acadêmicas na Irlanda do Norte (Belfast), Inglaterra (Birmingham, Cambridge, Londres) e Escócia (Glasgow).
Foram incluídas 289 crianças de 6 a 12 anos com miopia entre −0,50 e −10,0 dioptrias (D). Os participantes foram alocados na proporção de 2:1 para atropina ou placebo. O grupo de intervenção recebeu colírio de sulfato de atropina 0,01% conservado, uma gota ao dia ao deitar, em ambos os olhos, por dois anos; o grupo controle recebeu placebo com o mesmo conservante (cloreto de benzalcônio) e pH, em frascos idênticos para garantir o mascaramento.
O desfecho primário foi o equivalente esférico do erro refrativo de ambos os olhos, medido por autorrefrator sob cicloplegia, 24 meses após a inclusão. Os desfechos secundários incluíram alteração no comprimento axial central, acuidade visual de longe e de perto corrigida, velocidade de leitura, diâmetro pupilar, correção com óculos, taxas de eventos adversos, qualidade de vida e tolerabilidade. Os dados foram coletados a cada seis meses.
Um aspecto metodológico distintivo foi a aferição objetiva da adesão por meio de um sistema eletrônico de monitoramento (dispositivo MEMS), considerando-se o uso de ao menos 80% das doses prescritas como critério de adesão. Os autores destacam que o CHAMP-UK foi o maior estudo a avaliar a atropina 0,01%, o único a usar um sistema eletrônico de monitoramento de adesão e, junto com o WA-ATOM, um dos únicos a empregar fármacos conservados.
Resultados principais
Dos participantes, 192 (66%) ficaram no grupo atropina e 97 (34%) no placebo. A idade média foi de 9,3 anos (desvio-padrão 1,7 anos) e 207 (72%) declararam etnia branca. Ao todo, 235 participantes (81%) completaram o seguimento de dois anos, com dados do desfecho primário disponíveis para 230 (80%).
Na análise por intenção de tratar, a atropina 0,01% reduziu a progressão da miopia em comparação ao placebo, com diferença média de 0,33 D (IC 95% 0,17 a 0,49; P<0,001). A análise por protocolo mostrou eficácia ligeiramente maior (diferença média de 0,38 D; IC 95% 0,20 a 0,56; P<0,001). As alterações no comprimento axial central também foram significativamente menores no grupo atropina, com diferença média de 0,14 mm (IC 95% 0,07 a 0,21; P<0,001).
Análises pós-hoc reforçaram o quadro: mais participantes tiveram miopia estável (alteração menor que 0,25 D) no grupo atropina do que no controle, e o número de crianças com progressão de 1 D foi substancialmente reduzido no grupo atropina em comparação ao controle — 16 (16%) versus 24 (42%).
Quanto à segurança, não houve diferenças significativas entre os grupos na frequência de eventos adversos nem nas medidas de tolerabilidade, e nenhum evento adverso grave foi considerado relacionado aos medicamentos do estudo. As exceções nos desfechos secundários foram o diâmetro pupilar, maior no grupo atropina (0,36 mm; IC 95% 0,17 a 0,55; P<0,001), e a amplitude de acomodação, menor no grupo atropina. Os autores observam que esses efeitos oculares foram mínimos e não resultaram em relatos de fotossensibilidade ou embaçamento na visão de perto.
As análises de subgrupo, segundo idade, etnia, sexo, cor da íris e gravidade da miopia, não revelaram diferenças estatisticamente significativas — embora os autores ressaltem que o estudo não teve poder estatístico para detectar diferenças dentro dos subgrupos.
Comparação com outros ensaios
Os autores situam seus achados no contexto de outros estudos em populações de origem europeia, com resultados variáveis. O estudo internacional CHAMP (EUA/Europa), financiado pela indústria e independente do CHAMP-UK, mostrou eficácia estatisticamente significativa, porém modesta, com a atropina 0,01% (lentificação de 0,24 D na progressão da miopia e diferença de 0,13 mm no alongamento axial ao longo de três anos), mas sem diferenças significativas com a atropina 0,02%.
Outros ensaios não encontraram diferenças significativas. O estudo irlandês MOSAIC não identificou diferença estatisticamente significativa na progressão da miopia entre atropina 0,01% e placebo (diferença média de 0,10 D; P=0,07), mas relatou pequena redução significativa no comprimento axial. O ensaio australiano WA-ATOM relatou diferença não significativa na progressão da miopia com atropina 0,01% aos 24 meses, e o estudo norte-americano PEDIG também não encontrou diferença estatisticamente significativa (diferença média de −0,02 D; P=0,83). Os autores notam que tanto o MOSAIC quanto o WA-ATOM recrutaram crianças em uma faixa etária mais ampla (de 6 a 16 anos) do que o CHAMP-UK, o que pode explicar parcialmente as diferenças, dado o lentificação natural da miopia em idades mais avançadas.
Uma observação metodológica relevante é que limitações de estudos anteriores incluem amostras menores e a falta de uma medida objetiva do uso do colírio, tipicamente baseada em revisão de calendário e relato dos pais — métodos que podem superestimar a adesão. O efeito observado no CHAMP-UK é semelhante ao de outros ensaios conduzidos primariamente em populações chinesas avaliando baixas concentrações de atropina. Os autores também destacam que o CHAMP-UK não encontrou descompasso entre a taxa de progressão da miopia e a taxa de alongamento axial, ao contrário de alguns estudos prévios.
Limitações e questões em aberto
Os autores reconhecem que, por se tratar de um ensaio de eficácia com adesão aferida por MEMS, a generalização dos achados para contextos não experimentais, sem monitoramento objetivo da adesão, é desconhecida. A adesão foi subótima em quase um terço dos participantes, ainda que os resultados da análise por intenção de tratar tenham sido semelhantes aos da análise por protocolo. Outras limitações incluem subgrupos sem poder estatístico, tolerabilidade não avaliada por questionário validado, o impacto não mensurável da pandemia de covid-19 sobre os resultados, e o fato de o sexo não ter sido pré-especificado no plano de análise estatística.
Questões em aberto incluem a eficácia a longo prazo da atropina em crianças do Reino Unido e da Europa — os participantes terão uma avaliação do desfecho primário cinco anos após a randomização. Os autores notam ainda que a metanálise Cochrane sugere que intervenções ópticas podem ter efeito mais forte sobre a progressão da miopia do que a atropina 0,01%, embora as estimativas de eficácia das intervenções ópticas sejam incertas. A eficácia de tratamentos combinados, ópticos e farmacológicos, merece investigação adicional.
Conclusão dos autores
O tratamento com atropina 0,01% em baixa concentração foi bem tolerado e eficaz, e deve ser considerado como uma alternativa para o manejo da progressão da miopia. Os autores acrescentam que um produto de colírio de atropina em baixa concentração seria uma adição valiosa às intervenções ópticas atualmente disponíveis no Reino Unido. Vale notar, porém, que os próprios autores qualificam o efeito como pequeno.
Eventos adversos oculares dos antidepressivos: o que mostra a base FAERS
Motivação e métodos
O segundo trabalho, uma análise de farmacovigilância retrospectiva da base FAERS, parte de uma preocupação crescente: o uso global de antidepressivos aumentou substancialmente, ampliando as inquietudes sobre seus possíveis efeitos adversos oculares, que os autores classificam como uma preocupação de segurança clínica relevante porém frequentemente sub-reconhecida.
O estudo analisou os conjuntos de dados trimestrais do FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) entre o primeiro trimestre de 2015 e o quarto trimestre de 2024. Foram selecionados 39 agentes antidepressivos, agrupados em 11 classes farmacológicas. As análises de desproporcionalidade utilizaram a razão de chances de notificação (ROR) e o componente de informação (IC), considerando-se um sinal significativo quando IC025 > 0, ROR025 > 1 e ao menos três notificações. Os eventos adversos foram classificados segundo o dicionário MedDRA nos níveis de System Organ Class (SOC), High Level Group Term (HLGT) e Preferred Term (PT).
Características da população
Entre 2015 e 2024, eventos adversos oculares foram relatados em 13.348 pacientes, totalizando 62.020 eventos adversos oculares associados ao uso de antidepressivos. As notificações foram desproporcionalmente provenientes de pacientes do sexo feminino (8.295; 71,45%) em relação aos masculinos (3.315; 28,55%). A maioria dos casos veio dos Estados Unidos (22,57%), seguidos por Reino Unido, Canadá, França e Alemanha. A idade mediana da coorte foi de 44 anos, com a maioria concentrada na faixa de 18 a 45 anos.
Quanto ao tempo de início, o tempo mediano até o evento foi de 0,5 dia, e a maioria dos eventos ocorreu nos primeiros 30 dias após o início do tratamento (2.765; 78,24%). Em relação aos desfechos, além da categoria "outros desfechos", a hospitalização foi o mais comumente relatado (3.658; 27,40%), seguido por incapacidade.
Padrões por classe e por fármaco
No nível de SOC (transtornos oculares), os inibidores da desinibição de noradrenalina-dopamina (NDDIs) exibiram o sinal de desproporcionalidade mais forte (IC025 = 3,75; ROR025 = 13,49). Sinais também foram detectados para NRIs, a categoria "Outros", NaSSAs e ISRSs (inibidores seletivos de recaptação de serotonina, ou SSRIs). Não foram observados sinais de desproporcionalidade para MAOIs, SNRIs, antagonistas de NMDAR, TCAs, SARIs ou NDRIs nesse nível.
Considerando a proporção de eventos adversos oculares dentro de todos os relatos de eventos adversos de cada agente, a agomelatina (NDDI) apresentou a maior carga relativa, com 1.358 eventos oculares entre 12.532 relatos totais (10,84%). Já em volume absoluto de notificações, a venlafaxina (SNRI) contribuiu com a maior parcela (12,51%), seguida por citalopram, sertralina e duloxetina.
Um achado central foi a associação difusa entre antidepressivos e transtornos neuromusculares oculares. No nível de HLGT, os transtornos neuromusculares oculares emergiram como o sinal mais consistente, com associações identificadas em 10 das 11 classes de antidepressivos. Na análise por fármaco individual, 33 dos 36 antidepressivos avaliados (91,7%) estiveram significativamente associados a esse HLGT, sugerindo um vínculo amplo entre a exposição a antidepressivos e eventos neuromusculares oculares. Dentro dessa categoria, no nível de PT, a maioria dos antidepressivos esteve associada a midríase e miose, com sinal pronunciado também para anisocoria — três termos que convergem na regulação da função pupilar.
Sinais por evento e por droga
Na triagem de todos os sinais de PT dentro do SOC de transtornos oculares, foram identificados 456 sinais de desproporcionalidade. O termo "visão embaçada" foi o evento mais frequentemente relatado (7.923 casos), seguido por midríase (3.756 casos), dor ocular (3.727 casos), fotofobia (3.133 casos) e diplopia (2.704 casos).
Quanto à abrangência por número de fármacos implicados, a midríase foi associada ao maior número de medicamentos (24 de 39), seguida por miose (20 de 39), visão embaçada (17 de 39), fotofobia (15 de 39), diplopia, glaucoma de ângulo fechado e astenopia. A sertralina exibiu o espectro mais amplo de sinais, seguida por venlafaxina, citalopram, escitalopram e fluoxetina. Quando os achados por frequência de notificação e por número de fármacos foram integrados, os ISRSs consistentemente exibiram o maior número de sinais oculares entre os 30 PTs mais proeminentes, destacando essa classe como a mais fortemente associada aos eventos adversos oculares centrais.
Os autores também identificaram eventos adversos oculares potenciais que parecem sub-representados na rotulagem atual dos medicamentos ou negligenciados em estudos prévios, abrangendo 32 antidepressivos, incluindo amaurose fugaz, glaucoma de ângulo fechado, anisocoria, blefaroespasmo, cegueira, diplopia, olho seco, distúrbio do movimento ocular, miose, midríase, fotofobia, reflexo pupilar comprometido, estrabismo e defeito de campo visual.
O caso particular da agomelatina
A agomelatina (NDDI) exibiu o sinal mais pronunciado para transtornos oculares no nível de SOC, o que os autores consideram contraintuitivo diante de relatos anteriores de proteção ocular — incluindo redução da pressão intraocular em modelos animais e em pacientes com glaucoma primário de ângulo aberto, e estímulo à secreção lacrimal. Contudo, os autores ponderam que o sinal detectado se restringiu a sete PTs (amaurose fugaz, desconforto ocular, fotofobia, diplopia, cegueira, dor ocular e visão embaçada), sem associações com glaucoma, hipertensão ocular, olho seco ou transtornos neuromusculares oculares. Concluem que a agomelatina apresenta um perfil dual — protetor em certos domínios, mas não isento de risco —, enfatizando a importância de monitoramento vigilante.
Mecanismos e diferenças por sexo
Os autores discutem que os ISRSs atuam inibindo seletivamente o transportador pré-sináptico de serotonina, elevando os níveis sinápticos de 5-HT; como os receptores de serotonina estão amplamente distribuídos em tecidos oculares — íris-corpo ciliar, córnea e retina —, o estímulo serotoninérgico excessivo pode gerar uma variedade de eventos adversos oculares. Quanto à pupila, os antidepressivos exerceriam influências múltiplas e heterogêneas sobre a regulação pupilar, modulando a transmissão serotoninérgica, noradrenérgica e dopaminérgica no sistema nervoso central, com manifestações oculares como reflexo indireto desses efeitos centrais.
Sobre a predominância feminina das notificações (confirmada por teste qui-quadrado, p < 0,0001), os autores apontam, além da maior probabilidade de mulheres receberem prescrições e diagnósticos, possíveis distinções farmacocinéticas e farmacodinâmicas: maior proporção de gordura corporal favorecendo o sequestro de antidepressivos lipofílicos, variabilidade sexo-específica no sistema CYP450, e a ampla expressão de receptores de hormônios sexuais em tecidos oculares.
Limitações
Os autores são explícitos quanto às limitações inerentes ao FAERS. A base depende de notificação espontânea, com qualidade de dados frequentemente inconsistente e sujeita a subnotificação, duplicação e viés de notificação. As análises de desproporcionalidade são primariamente concebidas para detecção exploratória de sinais — portanto, os sinais detectados devem ser interpretados como sinais de segurança potenciais que requerem confirmação em estudos epidemiológicos ou clínicos bem desenhados. Além disso, embora o FAERS contenha informações de dose, os dados são frequentemente incompletos ou heterogêneos, limitando a avaliação de relações dose-resposta.
Implicações para a prática oftalmológica
Os dois estudos, lidos em conjunto, reforçam o papel crescente do oftalmologista na interface com outras especialidades. De um lado, o CHAMP-UK oferece evidência de boa qualidade de que a atropina 0,01% reduz a progressão da miopia em crianças de uma população do Reino Unido, com boa tolerabilidade — ainda que com efeito descrito pelos próprios autores como pequeno — e levanta a questão de política de acesso ao fármaco no NHS. Os achados, segundo os autores, sugerem que a atropina 0,01% pode ajudar a reduzir complicações graves a longo prazo associadas à miopia.
De outro, a análise do FAERS chama atenção para um espectro amplo e frequentemente sub-reconhecido de eventos adversos oculares associados a antidepressivos, com destaque para alterações pupilares (midríase, miose, anisocoria) e para o fato de que a maioria dos eventos ocorre nos primeiros 30 dias de tratamento. Os autores recomendam monitoramento vigilante e intervenção precoce, com atenção particular a indicadores precoces de disfunção, como alterações no tamanho da pupila. Para o clínico, fica o lembrete de considerar a exposição a antidepressivos no diagnóstico diferencial de queixas oculares — uma fragmentação interdisciplinar que, segundo os autores, pode levar a intervenção tardia e manejo subótimo.
