Microagulhas e Exossomos: Uma Plataforma de Entrega Combinada para Doenças Oculares e Multissistêmicas
Visão Geral
A combinação de microagulhas (MNs) com exossomos surge como uma das direções mais promissoras na entrega localizada de terapias biológicas. Uma revisão recente sistematizou os avanços nessa área, cobrindo publicações predominantemente entre janeiro de 2023 e junho de 2026, e organizou as evidências por doença, relacionando as barreiras de cada tecido ao desenho das MNs, à função dos exossomos e aos desfechos reportados. O texto a seguir sintetiza os achados mais relevantes para o oftalmologista e o profissional de saúde ocular, contextualizando-os no panorama mais amplo das aplicações multissistêmicas.
Por Que Combinar Microagulhas e Exossomos?
Exossomos são vesículas extracelulares de 30 a 150 nm secretadas por células vivas. Dependendo da célula de origem, carregam proteínas, mRNA e microRNAs capazes de modular inflamação, angiogênese, apoptose e remodelamento de matriz extracelular. Seu potencial terapêutico, porém, esbarra em limitações práticas: baixa eficiência de entrega, penetração tecidual insuficiente e rápida redistribuição sistêmica após administração convencional.
As MNs resolvem parte desse problema ao criar microcanais minimamente invasivos que ultrapassam o estrato córneo ou outras barreiras epiteliais sem estimular terminações nervosas — permitindo administração praticamente indolor. Além disso, evitam a degradação gastrintestinal e o metabolismo de primeira passagem hepático. As MNs hidrogel, em particular, absorvem fluido intersticial após a inserção, formando canais contínuos que facilitam a liberação sustentada do cargo e, ao mesmo tempo, permitem a coleta de biomarcadores locais.
A sinergia, portanto, é bidirecional: as MNs aumentam o acesso tecidual e a retenção local dos exossomos, enquanto os exossomos conferem às MNs capacidade de terapia-alvo e diagnóstico preciso.
Aplicações em Doenças Oculares
Queimadura Química da Córnea
A queimadura química corneal é uma das emergências oftalmológicas mais frequentes. Sua fisiopatologia envolve ruptura da barreira celular, liberação sustentada de mediadores inflamatórios, apoptose e necrose de células corneais, além de risco de neovascularização e fibrose. Os glicocorticoides, amplamente usados na prática clínica, associam-se a efeitos adversos como retardo na cicatrização e maior risco de infecção e perfuração.
Em resposta a esse desafio, Yu e colaboradores conjugaram anticorpos anti-TNF-α (aT) à superfície de exossomos derivados de células-tronco mesenquimais do tecido adiposo humano, obtendo exossomos engenheirados denominados aT-Exo. Esses exossomos foram incorporados a MNs de álcool polivinílico (PVA), formando o sistema E-MN. No microambiente inflamatório da queimadura corneal, o anticorpo é liberado de forma responsiva à inflamação, atuando em sinergia com os exossomos para atenuar cascatas inflamatórias, reduzir a polarização de macrófagos para o fenótipo pró-inflamatório M1 e promover imunomodulação e regeneração epitelial. Em modelo murino de queimadura alcalina corneal, o grupo E-MN demonstrou eficácia anti-inflamatória superior a todos os grupos controle. A entrega via MN prolongou o tempo de retenção corneal dos aT-Exo em 3 a 5 vezes e aumentou a profundidade de penetração em mais de duas vezes em comparação à administração tópica convencional.
Glaucoma
O controle sustentado da pressão intraocular (PIO) e a neuroproteção são metas centrais no manejo do glaucoma. O sistema LUT-EX@MN incorporou exossomos carregados com luteolina derivados de colostro (LUT-EX) em MNs dissolvíveis. O sistema demonstrou efeitos neuroprotetores, antioxidantes e anti-inflamatórios, com entrega transscleral sustentada: a PIO foi reduzida ao nível normal em 3 horas e o efeito se manteve por 7 dias. A permeabilidade escleral foi 2,6 vezes superior à obtida com a entrega tópica convencional. Embora se trate de dados pré-clínicos, os resultados ilustram o potencial das MNs em superar a barreira escleral de forma minimamente invasiva.
Aplicações Dermatológicas: Lições para a Superfície Ocular
A pele representa o campo mais estudado para sistemas MN-exossomo. As estratégias desenvolvidas nesse contexto são relevantes porque muitos princípios — polarização de macrófagos, modulação de ROS, regeneração epitelial — reaparecem nas doenças da superfície ocular.
Entre os sistemas descritos para cicatrização de feridas crônicas, o MSCi@MN utilizou nanosveículas derivadas de células-tronco mesenquimais conjugadas a DNA bioativo em MNs dissolvíveis de ácido hialurônico com nanopartículas fototérmicas de MXene. O sistema acelerou a cicatrização em ratos diabéticos em 7,37 vezes em relação ao controle, reduzindo inflamação local e aumentando neovascularização. Outro sistema, o Y-EXOs@Zn-HAMA/PVA MNP, explorou a diferença entre exossomos de fibroblastos jovens e envelhecidos: os exossomos jovens, carregados com miRNAs diferencialmente expressos, promoveram proliferação e migração de fibroblastos envelhecidos e modularam o microambiente imune local, resultando em fechamento mais rápido de feridas em modelo murino.
Para tratamento de psoríase, o sistema SLE MN combinou uma camada óptica de PMMA transparente — que funciona como guia de onda para luz NIR de 808 nm, superando a barreira de absorção pela melanina epidérmica — com uma camada de PVA carregada com exossomos de macrófagos M2. O sistema inibiu a proliferação excessiva de queratinócitos e promoveu polarização anti-inflamatória, reduzindo eritema, descamação e espessamento epidérmico em modelo murino induzido por imiquimode.
Aplicações Cardiovasculares e Cerebrovasculares
No infarto do miocárdio, a queda de pH extracelular para valores tão baixos quanto 5,9 na região isquêmica compromete a eficácia de exossomos administrados por vias convencionais. Wang e colaboradores desenvolveram um sistema de MN com microrrobôs autopropelidos carregados com exossomos de células-tronco mesenquimais humanas azido-funcionalizados (DLC-VEGF/ESMP-exo MNs). No microambiente ácido, os microrrobôs reagem com H⁺, gerando CO₂ que os propele para tecidos mais profundos e neutraliza a acidez local. Em paralelo, o VEGF liberado pela camada base das MNs estimula a proliferação endotelial, enquanto os exossomos inibem a fibrose miocárdica e estimulam a proliferação de cardiomiócitos. Em modelo de ligação da artéria descendente anterior esquerda em ratos, o sistema melhorou significativamente a fração de ejeção e a espessura da parede ventricular.
Para isquemia cerebral, Zhang e colaboradores produziram exossomos de células-tronco mesenquimais em cultura tridimensional (3D-MSC-Exo) — estratégia adotada para contornar o baixo rendimento dos sistemas bidimensionais convencionais — e os incorporaram em MNs de hidrogel GelMA (MN@3D-Exo). Além de promover angiogênese e neurogênese na região peri-isquêmica, os exossomos induziram polarização microglial para o fenótipo M2 anti-inflamatório e suprimiram a neuroinflamação, com liberação sustentada por aproximadamente uma semana. Em modelo de oclusão da artéria cerebral média em ratos, o grupo MN@3D-Exo obteve os melhores desfechos neurológicos.
Aplicações Musculoesqueléticas
Tecidos como cartilagem articular, tendões e ânulo fibroso do disco intervertebral são pouco vascularizados e estruturalmente densos, limitando a penetração de agentes administrados sistemicamente. O sistema PDA@Exo MN incorporou exossomos de células-tronco mesenquimais em MNs de ácido hialurônico metacrilado/polidopamina para osteoartrite do joelho, ativando a via PI3K–Akt–mTOR, depurando ROS e inibindo a degradação da cartilagem, sem hepato ou nefrotoxicidade observável. Para a tendinite, o sistema MN@GF-Exos, baseado em exossomos de grapefruit incorporados em MNs de hidrogel GelMA, promoveu proliferação e migração de tenócitos, melhorando propriedades biomecânicas — módulo de Young, resistência tênsil e deformação máxima — aproximando-as das de tendões saudáveis.
Diagnóstico de Tumores e Aplicações Orais
Além da terapia, MNs podem coletar fluido intersticial e enriquecer exossomos derivados de tumores para análise diagnóstica. O ExoPatch, uma MN de hidrogel PVA/alginato de sódio funcionalizada com Anexina V, captura exossomos derivados de melanoma por interação imunoafim com a fosfatidilserina altamente expressa em sua superfície. O rendimento proteico total dos exossomos isolados de tecido de melanoma com o ExoPatch foi 11,5 vezes maior que o obtido em controles saudáveis, e o sinal do imunoensaio de fluxo lateral foi 3,5 vezes maior, demonstrando alta sensibilidade para detecção precoce.
Para úlceras orais — condição com alta taxa de recorrência e limitações terapêuticas semelhantes às da mucosa ocular em termos de clearance por fluidos e movimento tecidual —, o sistema EZ-MN combinou exossomos de células-tronco mesenquimais pré-condicionados com LPS em MNs de seda com uma base de ZIF-8 liberadora de Zn²⁺. Em modelo murino, a área ulcerada foi reduzida a 5,3 ± 2,1% em 5 dias, com liberação sustentada por mais de 7 dias e taxa antibacteriana superior a 99%.
Limitações e Perspectivas
Apesar dos avanços, o campo permanece predominantemente pré-clínico. A maioria dos estudos são experimentos de curto prazo em roedores, sem avaliação de respostas após tratamentos repetidos ou comparação rigorosa com injeção local convencional. O termo "exossomo" é frequentemente aplicado a preparações heterogêneas, não padronizadas segundo as diretrizes MISEV2023. A dose reportada varia entre número de partículas, conteúdo proteico total e volume de preparação, tornando difícil comparações entre estudos.
Do ponto de vista do dispositivo, a resistência mecânica necessária para penetrar o tecido-alvo pode conflitar com a taxa de liberação do cargo. Sistemas fotoresponsivos exigem controle rigoroso de dose de luz, profundidade de penetração e aquecimento local. A esterilização, embalagem e armazenamento prolongado devem preservar tanto a integridade das agulhas quanto a atividade biológica dos vesículos.
Para aplicações oculares e em outros tecidos de acesso difícil, modelos animais de pequeno porte não reproduzem adequadamente a espessura tecidual, a mecânica e as respostas imunes humanas. Estudos em animais de grande porte e modelos teciduais relevantes para humanos serão essenciais antes da transposição clínica. Lesões acessíveis — feridas crônicas, úlceras orais e condições selecionadas da superfície ocular — representam os pontos de partida mais práticos, pois permitem monitoramento direto da resposta local.
Conclusão
Sistemas MN-exossomo reúnem duas capacidades complementares: acesso a um compartimento tecidual definido e entrega local de cargo biologicamente ativo de origem celular. As evidências revisadas sugerem que essa combinação pode melhorar a retenção de vesículas e ampliar as possibilidades terapêuticas e diagnósticas em dermatologia, cardiologia, neurologia, ortopedia, oncologia, oftalmologia e odontologia. Para o especialista em saúde ocular, os dados sobre queimadura corneal e glaucoma indicam que MNs podem superar limitações críticas da farmacologia tópica convencional — como clearance lacrimal rápido e baixa penetração escleral —, embora a validação clínica ainda seja necessária.
