Da retina ao pulmão: três estudos iluminam estresse oxidativo, hábitos de vida e poluição na saúde ocular

Creator: Equipe Olhar Clínico
Published: 2026-07-02T06:42:24-03:00

Equipe Olhar Clínico

02 Jul 2026 — 10 min read

Esta edição do Estudo da Semana reúne três publicações recentes que, embora abordem temas distintos, convergem em um eixo comum de interesse para o oftalmologista: o papel do estresse oxidativo e de fatores sistêmicos na integridade dos tecidos oculares. O primeiro estudo, experimental em camundongos, avalia o potencial de um agonista do receptor de GLP-1 na proteção da microvasculatura retiniana durante a sepse (Frontiers/PMC). O segundo, um estudo transversal sueco, investiga qualidade de vida e consumo de tabaco e álcool em portadores e afetados por neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON) (Frontiers/PMC). O terceiro é uma revisão sobre como o material particulado fino (PM2.5) promove vias de morte celular regulada em diversos órgãos, incluindo o olho (PMC).

Liraglutida e a microvasculatura retiniana na sepse

A sepse é descrita como uma das principais cargas globais de saúde, sendo estimada como responsável por quase 20% de todas as mortes no mundo. Ela decorre de uma resposta desregulada do hospedeiro à infecção, com ativação imune excessiva, inflamação sistêmica e disfunção microvascular. Complicações microvasculares também foram relatadas nos olhos de pacientes com sepse: a oclusão de artérias retinianas, veias ou artérias ciliares posteriores pode levar a perda visual grave.

O grupo estudou a hipótese de que o agonista do receptor de GLP-1 liraglutida melhora a função vascular retiniana em camundongos com sepse polimicrobiana. Foram utilizados três grupos de animais: dois submetidos a ligadura e punção cecal (CLP) para induzir sepse polimicrobiana — um recebendo veículo e outro liraglutida por injeção intraperitoneal, iniciada 24 h antes do procedimento e mantida duas vezes ao dia até a eutanásia — e um terceiro grupo submetido a cirurgia simulada (sham), servindo como controle. Quarenta e oito horas após a indução da sepse, os animais foram eutanasiados e as retinas isoladas para avaliação ex vivo da função vascular por videomicroscopia. Além disso, a formação de espécies reativas de oxigênio (ROS) e a expressão gênica foram avaliadas por coloração com dihidroetídio (DHE), PCR quantitativa em tempo real e imunocoloração de NOX1 e NOX2.

Preservação da função endotelial

O achado funcional central foi a preservação parcial da vasodilatação dependente do endotélio. Segundo os autores, "a vasodilatação dependente do endotélio à acetilcolina estava acentuadamente comprometida nas arteríolas retinianas de camundongos sépticos tratados com veículo, mas foi parcialmente preservada nos camundongos sépticos tratados com liraglutida". Em contraste, a vasodilatação ao nitroprussiato de sódio, um vasodilatador independente do endotélio, foi semelhante entre todos os grupos — o que sinaliza que o defeito e sua correção se localizam na camada endotelial, e não na resposta do músculo liso vascular.

Redução do estresse oxidativo

A coloração com DHE revelou aumento de ROS nas arteríolas retinianas, na camada de células ganglionares, nas camadas nucleares interna e externa e no nervo óptico dos camundongos sépticos tratados com veículo. Esses aumentos foram atenuados pelo tratamento com liraglutida. Notavelmente, não houve aumento significativo nas camadas plexiformes interna e externa, o que os autores atribuem a diferenças regionais de atividade metabólica, densidade mitocondrial, suprimento vascular e defesas antioxidantes intrínsecas.

Vias moleculares: NOX1 em destaque

No nível transcricional, a expressão de mRNA de NOX1 estava significativamente aumentada nas retinas dos camundongos sépticos tratados com veículo, e o tratamento com liraglutida preveniu essa superexpressão, mantendo os níveis próximos aos dos controles sham. A imunorreatividade para NOX1, mas não para NOX2, esteve aumentada nos vasos sanguíneos retinianos dos camundongos sépticos. Esse ponto é relevante porque, em trabalho anterior do mesmo grupo em artéria oftálmica, havia predomínio de NOX2; os autores discutem que essa divergência pode refletir diferenças de sinalização inflamatória local, de estresse de cisalhamento e também de modelo e de janela temporal — as medições atuais foram feitas 48 h após a indução, enquanto o estudo prévio em suínos com SDRA avaliou 8 h após lipopolissacarídeo.

Além disso, o mRNA de SOD2, nNOS e PAI-1 estava aumentado, enquanto NOX4, COX-2 e UCP-2 estavam diminuídos nos animais sépticos tratados com veículo. O tratamento com liraglutida associou-se ao aumento da expressão das enzimas antioxidantes SOD1 e SOD3, à redução de MCP-1, ICAM-1 e PAI-1, e à restauração da expressão de UCP-2, consistente com efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios.

Efeitos além da glicemia

Um aspecto de destaque é que, no mesmo coorte, a liraglutida não modificou os níveis glicêmicos não-jejum dos camundongos sépticos, indicando potenciais efeitos independentes da glicose. Estudos prévios do grupo mostraram que a liraglutida não melhora a função endotelial vascular em camundongos sépticos que não possuem o receptor de GLP-1, indicando que seus efeitos vasoprotetores são majoritariamente mediados pelo receptor — embora efeitos diretos dependentes do receptor de GLP-1 na vasculatura retiniana ainda precisem ser confirmados.

Limitações

Os autores são cuidadosos ao delimitar o alcance dos achados. As conclusões mecanísticas baseiam-se principalmente em medições de ROS por DHE, que refletem estresse oxidativo global e não espécies ou fontes celulares específicas. As análises se apoiaram em grande parte em dados de mRNA, que não estabelecem vias redox causais e devem ser consideradas exploratórias. O uso de homogenatos de retina inteira impede a atribuição celular específica das alterações transcricionais. O estudo foi conduzido em um único ponto temporal e restrito a camundongos machos, o que limita a generalização para outras fases da sepse ou para fêmeas. Ainda assim, trata-se, segundo os autores, do primeiro estudo a demonstrar que o tratamento com liraglutida se associa à preservação da função endotelial e à redução do estresse oxidativo em arteríolas retinianas em um modelo murino de sepse polimicrobiana.

LHON na Suécia: qualidade de vida e hábitos de risco

O segundo estudo desloca o foco do laboratório para o comportamento clínico e social. A neuropatia óptica hereditária de Leber é uma doença ocular rara que leva a comprometimento visual grave, de herança materna, causada por mutações no DNA mitocondrial, afetando aproximadamente 1 em 30.000 a 1 em 50.000 indivíduos. A penetrância é incompleta e difere entre os sexos; a conversão de portador para afetado ocorre tipicamente entre 15 e 35 anos e é mais comum entre homens. Fatores modificáveis que aumentam o risco incluem o tabagismo e o consumo excessivo de álcool.

Desenho e população

Trata-se de um estudo transversal caso-controle que incluiu afetados e portadores do registro sueco de pesquisa em LHON, com grupos de referência pareados por idade e sexo — controles saudáveis e indivíduos com outras doenças oculares. Foram aplicados questionários validados sobre qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL, pelo RAND-36), consumo de álcool (AUDIT), tabagismo e uso de tabaco sem fumaça (snus), com o teste de Fagerström (FTND) para dependência de nicotina. Foram incluídos 32 afetados e 32 portadores, com idade média de 49,1 ± 19,7 anos e 48,2 ± 17,7 anos, respectivamente. A maioria dos afetados (cerca de 90%) estava no estágio crônico da doença. Ao todo, 233 indivíduos entraram na análise (32 afetados, 32 portadores, 128 controles saudáveis e 41 com outras doenças oculares).

Qualidade de vida preservada

Os afetados e portadores de LHON não apresentaram diferença significativa na HRQoL em comparação ao grupo de referência de controles saudáveis. Entre os afetados, contudo, os homens tiveram escores significativamente mais baixos para limitação de função devido à saúde física do que as mulheres afetadas (67,1 ± 36,4 vs. 95,0 ± 15,8, p = 0,019). Não houve diferenças significativas de HRQoL entre afetados tratados e não tratados com idebenona. Os autores oferecem hipóteses para a ausência de pior qualidade de vida: o predomínio do estágio crônico, com melhor enfrentamento e aceitação; fatores sociais, como infraestrutura acessível e sistema de saúde bem estabelecido na Suécia; a escolha de um questionário genérico (RAND-36); e possível viés de recrutamento, já que apenas 43% dos afetados contatados preencheram os questionários.

Tabaco e álcool: um alerta relevante

Os achados sobre hábitos de risco merecem atenção clínica. Observou-se maior prevalência de tabagismo (20%) e de uso de snus (33%) entre os afetados por LHON. A prevalência de fumantes foi maior no grupo afetado (20%) do que no de portadores (10%), e os afetados apresentaram prevalência significativamente maior de fumantes atuais em comparação aos seus grupos de referência (p = 0,045). Nos dois grupos de LHON, 78,1% sabiam que o tabagismo é fator de risco para conversão da doença. Importante para o aconselhamento: todos os fumantes atuais, em ambos os grupos, relataram ter iniciado o hábito antes de saberem que eram portadores da mutação. Apenas 6,3% dos afetados pararam de fumar após tomarem conhecimento de que eram portadores, e outros 6,3% pararam após a conversão da doença.

A prevalência de usuários de snus foi maior entre os afetados (33,3%) do que entre os portadores (3,8%; p = 0,007), com o grupo afetado mostrando prevalência significativamente maior de usuários de snus também em relação às referências. Os autores destacam que esse é, até onde sabem, o primeiro relato de dados de base sobre a prevalência de uso de snus na população com LHON na Suécia.

Quanto ao álcool, um quarto dos afetados apresentou classificação de risco de consumo perigoso ou nocivo, proporção maior que a dos portadores (7,4%), embora a diferença não tenha sido estatisticamente significativa (p = 0,745). Os homens afetados tiveram maior proporção de consumo nocivo ou perigoso do que as mulheres afetadas.

Implicações e limitações

Os autores observam que, na Suécia, não há protocolos formais para acompanhar e monitorar os portadores, nem recomendações formais sobre a informação a ser fornecida. Sugerem que seguimentos clínicos regulares poderiam ajudar a conscientizar sobre fatores de risco, ressalvando que também poderiam gerar estresse. As limitações incluem o desenho transversal, o pequeno número de sujeitos em estágio subagudo e a natureza autorrelatada dos dados de álcool e tabaco, sujeita a subnotificação. Os hábitos anteriores à conversão não foram avaliados para evitar viés de memória, o que impede interpretações sobre a contribuição de modificadores ambientais para eventos de conversão.

PM2.5 e morte celular regulada: um olhar sistêmico com repercussão ocular

A terceira fonte é uma revisão sobre o material particulado fino como motor de distúrbios de saúde humana, organizada em torno das vias de morte celular regulada (RCD). O PM2.5 é um poluente ambiental prevalente, bem estabelecido como contribuinte de morbidade em escala global. Segundo as avaliações do Global Burden of Disease 2021, aproximadamente 7,83 milhões de vidas foram perdidas globalmente em 2021 devido à exposição de longo prazo ao PM2.5 ambiental, o que corresponde a uma taxa de mortalidade padronizada por idade de cerca de 95,69 mortes por 100.000 pessoas.

O conceito organizador: morte celular regulada

A revisão propõe que o PM2.5 induz doença principalmente ao perturbar vias de morte celular regulada, incluindo apoptose, necroptose, piroptose, PANoptose, ferroptose e morte celular dependente de autofagia, além de potencialmente a cuproptose. Essas vias interconectadas demonstram como a exposição ao poluente induz estresse oxidativo, disfunção mitocondrial, estresse do retículo endoplasmático e respostas inflamatórias. Alterações na permeabilidade lisossomal atuam como elo crítico, conectando poluentes ambientais a condições de saúde. O PM2.5 influencia diversos sistemas que governam a RCD, incluindo o manejo do ferro via ferritina e receptores de transferrina, a homeostase redox por meio da geração de ROS, a integridade mitocondrial, a estabilidade lisossomal e as vias de sinalização do retículo endoplasmático.

Repercussão ocular

Entre os múltiplos órgãos abordados, os autores incluem explicitamente as doenças oculares — como a síndrome do olho seco — entre as condições cujas progressões são aceleradas pela desregulação das vias de RCD associada à exposição ao PM2.5. A revisão aponta que o PM2.5 pode levar a inflamação e dano ocular. Embora a discussão detalhada mecanística da revisão se concentre em outros sistemas, o enquadramento é relevante para o oftalmologista à medida que reforça um mecanismo compartilhado — estresse oxidativo e morte celular — que também opera na superfície e nos tecidos oculares.

Mecanismos transferíveis ao raciocínio oftalmológico

Vários dos mecanismos descritos na revisão ecoam os achados do estudo experimental sobre a retina. A ferroptose, introduzida em 2012, é caracterizada por peroxidação lipídica dependente de ferro, com alvos bem conhecidos de supressão como GPX4, SLC7A11 e NRF2. A piroptose, forma inflamatória de morte celular mediada pela formação de poros por gasderminas, culmina na liberação das citocinas IL-1β e IL-18. A apoptose, tanto pela via intrínseca (mitocondrial, regulada pela família Bcl-2 com liberação de citocromo C) quanto pela extrínseca (ativação de receptores de morte), é a forma mais prevalente. Em todas elas, o estresse oxidativo — com geração de ROS, disfunção mitocondrial e estresse do retículo endoplasmático — aparece como denominador comum, o mesmo eixo que a liraglutida parece atenuar na retina séptica.

A revisão também discute vias em tecido neuronal e microglia que têm interface com o olho enquanto parte do sistema nervoso central. Por exemplo, no contexto neurológico, a exposição ao PM2.5 contribui para respostas inflamatórias microgliais ao promover ferroptose e sobrecarga de ferro mediada pela via NRF2/HO-1. Como o próprio estudo da retina lembra, a retina e o nervo óptico fazem parte do sistema nervoso central, o que torna esses paralelos mecanísticos pertinentes.

Lacunas e direções futuras

A revisão identifica lacunas de conhecimento, incluindo a relação ainda inexplorada entre cuproptose e PM2.5, e enfatiza ações necessárias para o avanço: reduções direcionadas dos níveis de PM2.5 ambiental, desenvolvimento de biomarcadores e estratégias terapêuticas personalizadas. Os autores destacam que é preciso preencher lacunas para traduzir de forma eficaz os estudos pré-clínicos de PM2.5 em ensaios clínicos.

Síntese: um eixo comum de estresse oxidativo

Os três trabalhos, lidos em conjunto, desenham um panorama coerente. O estudo experimental demonstra, em modelo murino, que o estresse oxidativo mediado por NOX1 e por disfunção mitocondrial compromete a função endotelial da microvasculatura retiniana durante a sepse, e que um agonista de GLP-1 pode atenuar esse dano por vias antioxidantes e anti-inflamatórias — apontando o receptor de GLP-1 como alvo terapêutico potencial em condições marcadas por disfunção endotelial. A revisão sobre PM2.5 amplia o quadro ao mostrar que o estresse oxidativo, a disfunção mitocondrial e a morte celular regulada são o eixo pelo qual um poluente ambiental ubíquo lesa múltiplos órgãos, incluindo o olho. E o estudo sueco sobre LHON — doença mitocondrial por excelência — traz o componente comportamental: a alta prevalência de tabagismo, uso de snus e consumo de álcool entre afetados reforça a importância do aconselhamento sobre fatores modificáveis que interagem com a vulnerabilidade mitocondrial.

Para o oftalmologista, as mensagens práticas são distintas mas complementares: manter atenção às complicações microvasculares oculares em pacientes sépticos; reforçar, no aconselhamento de portadores e afetados por LHON, que a maioria dos fumantes iniciou o hábito antes de saber da mutação e que a cessação após o diagnóstico foi baixa; e reconhecer o PM2.5 como fator ambiental com potencial impacto ocular por vias de estresse oxidativo. Nenhum dos estudos, contudo, oferece por si só recomendações clínicas prontas: o trabalho com liraglutida é pré-clínico e exploratório, o estudo de LHON é transversal e de porte modesto, e a revisão de PM2.5 é uma síntese mecanística que aponta lacunas ainda por preencher.