Glaucoma induzido por medicamentos: da fisiopatologia às implicações clínicas — e o que outras fronteiras da pesquisa acrescentam

Introdução

O glaucoma é reconhecido como a causa mais comum de cegueira irreversível no mundo. Segundo uma revisão narrativa publicada no PMC, a prevalência global estimada era de 76 milhões de casos em 2020, com projeção de alcançar 111,8 milhões em 2040. Nesse cenário de envelhecimento populacional e aumento das doenças crônicas, cresce também o uso de medicamentos sistêmicos que, embora tratem essas condições, podem afetar o olho e predispô-lo a diferentes morbidades oculares.

Esta edição do Estudo da Semana aprofunda-se em uma revisão dedicada às medicações e suplementos associados ao glaucoma induzido por fármacos, e a coloca em diálogo com outras fronteiras recentes da literatura biomédica com relevância para a oftalmologia: a modificação poligênica de doenças mendelianas — incluindo o glaucoma de ângulo aberto — e a relação entre pagamentos da indústria de dispositivos médicos e a utilização de aparelhos, categoria que inclui os shunts para glaucoma. Registramos, ainda, a retratação de um estudo sobre suplemento dietético em modelo de glaucoma hipertensivo, um lembrete sobre integridade da evidência.

Glaucoma induzido por medicamentos: dois grandes eixos

A revisão organiza o problema em torno de dois tipos de glaucoma. O glaucoma de ângulo aberto (GAA) resultaria do acúmulo de fluido intraocular decorrente do aumento da resistência à drenagem por um sistema de escoamento deficiente na malha trabecular. Esse acúmulo eleva a pressão intraocular (PIO), que pode danificar o nervo óptico ao longo do tempo, levando a perda progressiva do campo visual periférico seguida de comprometimento da visão central. Os principais fatores de risco para o GAA são PIO elevada, idade, história familiar e etnia, com incidência de três a quatro vezes maior em indivíduos afro-americanos.

O glaucoma agudo de ângulo fechado (GAAF), mais grave, pode causar cegueira se não tratado rapidamente. Sua causa mais comum é o bloqueio pupilar por dilatação da pupila. Outras causas incluem íris em platô, efusão coroidal, direcionamento errôneo do humor aquoso e tumores do segmento posterior. Os fatores de risco para o GAAF são idade avançada, sexo feminino, história familiar, hipermetropia e etnia asiática, e os sintomas a serem observados incluem PIO elevada, visão borrada, náusea, cefaleia e halos ao redor das luzes.

A revisão destaca que a maioria dos medicamentos associados ao glaucoma se liga especificamente ao GAAF, podendo precipitar uma crise em pessoas com ângulo iridocorneano estreito. Vale a distinção mecanicista: sulfonamidas, agentes colinérgicos e anticoagulantes induzem fechamento angular por mecanismos não relacionados ao bloqueio pupilar, ao passo que anticolinérgicos e serotoninérgicos disparam o fechamento angular por bloqueio pupilar.

Corticosteroides e o glaucoma de ângulo aberto

Os corticosteroides são prescritos para diversas condições autoimunes e inflamatórias e podem produzir efeitos adversos em todo o corpo, incluindo o olho, onde participam do desenvolvimento de catarata e glaucoma. O glaucoma induzido por esteroides é classificado como GAA secundário, atribuído ao aumento da resistência ao escoamento do aquoso na malha trabecular.

Segundo a revisão, esse aumento decorre de maior produção e menor depuração da matriz extracelular da malha trabecular, com abundância de glicosaminoglicanos, fibronectina, elastina e colágeno tipo IV, e redução da atividade das metaloproteinases de matriz. Os receptores de glicocorticoide nas células trabeculares são influenciados pelos esteroides, afetando migração celular e fagocitose. Um estudo em que minibombas de dexametasona foram implantadas em camundongos mostrou que a PIO aumentou em 2,6 ± 1,6 mmHg após três a quatro semanas, com redução de 52% na facilidade de escoamento convencional em comparação ao controle.

A revisão observa ainda que pacientes com história prévia de glaucoma têm maior chance de desenvolver glaucoma induzido por esteroides após o uso desses fármacos, e que estudos registraram aumentos de PIO dentro de três a seis semanas do início da terapia com colírios, sugerindo o papel dos esteroides na elevação da pressão.

Sulfonamidas: fechamento angular sem bloqueio pupilar

As sulfonamidas — que contêm um grupo sulfa em sua estrutura — tendem a provocar GAAF, especialmente o topiramato e, em menor grau, acetazolamida, trimetoprima-sulfametoxazol, zonisamida, clortalidona e hidroclorotiazida. O mecanismo exato permanece incerto, mas, ao contrário dos corticosteroides, atuam por mecanismos não relacionados ao bloqueio pupilar. Uma teoria propõe que desequilíbrios osmóticos no cristalino levam à sua hidratação e ao deslocamento anterior do diafragma cristalino-íris, tornando a câmara anterior mais rasa e suscetível ao fechamento angular. Outra sugere que essas drogas provocam edema do corpo ciliar seguido de efusão supraciliar, com rotação anterior do corpo ciliar.

A revisão relata que o GAAF se resolveu após a descontinuação do topiramato em dois casos distintos, com recuperação dos sintomas pouco depois. A acetazolamida, apesar de usada para reduzir a PIO em casos agudos, também é capaz de induzir GAAF: em um caso, um paciente desenvolveu GAAF bilateral com edema do corpo ciliar e efusão coroidal maciça após administração de acetazolamida em pós-operatório de catarata.

Do ponto de vista terapêutico, o texto ressalta que o GAAF precipitado por sulfa pode ser tratado rapidamente com a descontinuação do agente causador, e que a PIO deve retornar a níveis normais. Como há um provável processo inflamatório subjacente às efusões uveais, corticosteroides orais ou intravenosos podem ser benéficos. Um ponto de atenção clínica: a iridotomia a laser não tem efeito, já que o GAAF induzido por sulfonamidas não decorre de bloqueio pupilar.

Anticolinérgicos e o bloqueio pupilar

Os anticolinérgicos antagonizam os receptores muscarínicos da acetilcolina, inibindo o sistema nervoso parassimpático; no olho, provocam midríase e podem levar ao fechamento do ângulo iridocorneano. A revisão informa que o risco de desenvolver GAAF após midríase diagnóstica é relatado em três a cada 10.000 pacientes.

O brometo de ipratrópio nebulizado, usado com salbutamol em asma aguda e exacerbações de DPOC, pode escapar da máscara de oxigênio e difundir-se pela córnea, causando semidilatação da pupila e bloqueio pupilar; o salbutamol agrava a situação por suas propriedades simpaticomiméticas, aumentando a produção de aquoso. Relatos de caso descreveram GAAF em cinco pacientes que receberam ipratrópio após exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica.

A toxina botulínica também pode desencadear fechamento angular; em um caso descrito, administrada para blefaroespasmo em paciente com retinite pigmentosa, associou-se a diagnóstico de GAAF com PIO de 52 mmHg semanas depois. Já o glicopirrolato precipitou GAAF 12 horas após uso para reverter bloqueio neuromuscular, em paciente posicionado em pronação por 5,5 horas durante cirurgia de coluna cervical — situação em que se especula contribuição do efeito gravitacional da posição prona.

Serotoninérgicos: antidepressivos e o olho

Os fármacos serotoninérgicos, usados em transtorno obsessivo-compulsivo, depressão e outras condições psiquiátricas, atuam sobre receptores presentes na coroide, corpo ciliar, músculo esfíncter da íris e malha trabecular. A revisão cita um estudo de Taiwan que encontrou risco 5,80 vezes maior de desenvolver GAAF com uso diário de ISRS, sendo idade avançada e sexo feminino fatores adicionais de risco.

Um caso chamou atenção por evidenciar o gatilho de GAAF por duas classes diferentes de antidepressivos no mesmo paciente em momentos distintos: fechamento angular bilateral com PIO de 56 mmHg no olho direito e 34 mmHg no esquerdo cinco meses após citalopram, seguido de recaída dois dias após imipramina, mesmo tendo recebido iridotomias. Outro relato descreveu GAAF no olho esquerdo após superdosagem de citalopram, com PIO de 60 mmHg. A própria revisão pondera, contudo, que não é certo que os ISRS tenham sido a causa, e que fatores sobrepostos poderiam estar envolvidos, justificando mais pesquisas.

Colinérgicos: o efeito paradoxal

Os colinérgicos, como pilocarpina, acetilcolina e carbacol, são usados para constrição pupilar em cirurgia intraocular e no tratamento do glaucoma, por seu efeito miótico. Paradoxalmente, também podem causar GAAF. A pilocarpina pode exacerbar o bloqueio pupilar ao aumentar o contato entre íris e cristalino, e os agentes colinérgicos estimulam a contração do músculo ciliar, levando ao afrouxamento das zônulas, arredondamento e deslocamento do cristalino para a câmara anterior. Em um caso descrito, uma paciente com esferofacia preexistente desenvolveu fechamento angular agudo com PIO de 68 mmHg no olho esquerdo 45 minutos após aplicação de pilocarpina a 2%. A revisão nota que há menos ênfase no glaucoma induzido por colinérgicos em pacientes saudáveis, uma possível área de exploração futura.

Anticoagulantes e hemorragia supracoroidal

Os anticoagulantes são apontados como causa de GAAF em pacientes idosos por hemorragia supracoroidal espontânea, com deslocamento anterior do diafragma cristalino-íris em decorrência de grande descolamento retiniano e coroidal. Além da idade avançada e do uso de anticoagulantes e trombolíticos, aterosclerose e hipertensão sistêmica são fatores de risco, assim como degeneração macular relacionada à idade com neovascularização e nanoftalmia. Relatos de caso descreveram GAAF em pacientes que usavam varfarina regularmente, mesmo com INR dentro da faixa terapêutica normal — um alerta de que estar na faixa terapêutica não necessariamente protege de hemorragias espontâneas.

Suplementos: nem sempre inofensivos

A revisão observa que alguns suplementos podem ter efeito benéfico intraocular, reduzindo a PIO e melhorando o fluxo sanguíneo ocular — cita um estudo em que flavonoides melhoraram o fluxo sanguíneo ocular e a forskolina reduziu a PIO de forma significativa. Por outro lado, o consumo de grandes quantidades de certos suplementos foi associado ao desenvolvimento de glaucoma.

Em uma amostra de adultos norte-americanos acima de 40 anos, consumir mais de 800 mg/dia de cálcio ou mais de 18 mg/dia de ferro suplementar aumentou a probabilidade de glaucoma autorrelatado. Quanto à cafeína, dados prospectivos de 79.120 mulheres do Nurses' Health Study e 42.052 homens do Health Professionals Follow-up Study indicaram que o consumo de cafeína não se associou ao risco de desenvolver GAA na população geral, embora tenha havido maior probabilidade em indivíduos com história familiar de GAA. Já a metilsulfonilmetano (MSM), que possui um grupo sulfonil idêntico ao dos agentes sulfa, pode levar a GAAF por efusões uveais e rotação anterior do diafragma cristalino-íris, de modo semelhante ao topiramato.

Uma nota sobre integridade da evidência

Justamente a combinação de forskolina com outros compostos foi objeto de uma retratação relevante. A revista Nutrients retratou o artigo que avaliava uma combinação dietética de forskolina com homotaurina, hortelã e vitaminas do complexo B para proteger células ganglionares da retina em modelo de roedor de glaucoma hipertensivo, conforme registro no PMC. A retratação ocorreu após uma investigação confirmar problemas em uma das figuras, incluindo edição inapropriada de imagem e duplicação de painéis com material de dois artigos publicados que apresentavam condições experimentais diferentes; o Conselho Editorial perdeu a confiança na confiabilidade dos achados. O episódio reforça a cautela necessária ao interpretar evidências sobre suplementos e neuroproteção no glaucoma.

Fronteira genética: escores poligênicos como modificadores no glaucoma de ângulo aberto

Uma segunda fronteira, à primeira vista distante da farmacologia, ajuda a contextualizar por que indivíduos respondem de forma tão distinta a riscos semelhantes. Uma revisão sobre escores poligênicos (PGS) como modificadores de doenças mendelianas, publicada no PMC, sintetiza como variantes comuns — cada uma de pequeno efeito, mas substanciais em conjunto — modulam penetrância e expressividade de variantes raras patogênicas.

Para doenças mendelianas do sistema sensorial visual, os estudos de PGS têm-se limitado, até o momento, à forma mais comum de glaucoma, o glaucoma de ângulo aberto. Variantes patogênicas no gene MYOC respondem por cerca de 2 a 4% de todos os casos de glaucoma de ângulo aberto, sendo a p.Q368* uma das mais prevalentes; essa variante apresenta penetrância incompleta. A penetrância foi significativamente influenciada tanto pelo PGS para glaucoma de ângulo aberto quanto por um PGS construído combinando o diagnóstico clínico de glaucoma com seus correlatos oftalmológicos, como aumento da pressão ocular ou alterações na morfologia do nervo óptico. Indivíduos no menor tercil desse último PGS tinham risco absoluto de cerca de 2% aos 60 anos, enquanto no maior tercil o risco subia para cerca de 12%.

A revisão adverte, porém, sobre limitações relevantes para a prática: a sub-representação de indivíduos de ancestralidade não europeia nos GWAS reduz o desempenho preditivo nesses pacientes, alimentando o debate sobre possível agravamento de disparidades em saúde à medida que os PGS ganham espaço na clínica. Para a oftalmologia, o achado sugere que a interpretação de risco em portadores de variantes de penetrância incompleta poderá, no futuro, incorporar o pano de fundo poligênico.

Fronteira econômica: pagamentos da indústria de dispositivos e a utilização de shunts para glaucoma

A terceira fronteira toca diretamente a prática cirúrgica. Um estudo transversal publicado no PMC vinculou dados de pagamentos gerais da indústria de dispositivos (Open Payments Program, 2015–2023) a uma amostra representativa de 20% das reivindicações do Medicare fee-for-service, examinando 12 dispositivos em várias especialidades — entre eles o implante de shunt aquoso, usado no tratamento do glaucoma por oftalmologistas.

No conjunto, os pagamentos gerais da indústria somaram US$ 136.671.793, e 518.166 procedimentos associados a dispositivos foram realizados no período. Os pagamentos agregados por dispositivo variaram de US$ 759.572 a US$ 67.318.185. O achado central: houve aumento estatisticamente significativo na utilização com o aumento dos pagamentos em 11 dos 12 dispositivos, e médicos que aceitaram pagamentos maiores de um fabricante tiveram maior utilização do dispositivo daquele fabricante.

O implante de shunt aquoso — representado por marcas como Ahmed e XEN Gel Stent, e vinculado a US$ 3.698.154 em pagamentos — foi, notadamente, a exceção. Entre os médicos que receberam mais de US$ 10.000 em comparação com aqueles sem pagamentos, os IRRs ajustados de uso variaram de 1,11 (IC 95%, 0,64-1,94) para o implante de shunt aquoso até 4,05 (IC 95%, 3,34-4,92) para a prótese peniana inflável, indicando heterogeneidade da associação entre pagamentos e utilização. Ou seja, para o shunt de glaucoma especificamente, a associação dose-resposta observada em outros dispositivos não se mostrou robusta.

Os autores são cuidadosos ao interpretar: sem informações sobre desfechos dos pacientes, complicações, gravidade da doença e uso de tratamentos alternativos, as associações devem ser vistas como padrões de utilização associados a pagamentos, e não como evidência de que a utilização foi clinicamente injustificada ou economicamente ineficiente. Reconhecem ainda limitações importantes — restrição ao Medicare fee-for-service, impossibilidade de estabelecer direcionalidade temporal em modelos do mesmo ano, e a possibilidade de que fabricantes engajem preferencialmente médicos que já realizam altos volumes. Para a oftalmologia, o dado tranquilizador é que o shunt de glaucoma não replicou o padrão de dose-resposta visto na maioria dos dispositivos; ainda assim, a mensagem geral de transparência sobre relações financeiras permanece pertinente.

Síntese e implicações clínicas

A leitura conjunta dessas fontes desenha um quadro coerente para o cuidado do glaucoma. A revisão de farmacologia deixa claro que múltiplas classes — corticosteroides, sulfonamidas, anticolinérgicos, serotoninérgicos, colinérgicos, anticoagulantes e até suplementos — podem elevar a PIO e contribuir para glaucoma de ângulo aberto ou de ângulo fechado por mecanismos distintos, e que o reconhecimento rápido é decisivo, dado o potencial de morbidade ocular grave. Um princípio prático recorrente é que, em quadros precipitados por sulfa, a descontinuação do agente costuma normalizar a PIO, ao passo que a iridotomia a laser é ineficaz por não haver bloqueio pupilar.

A própria revisão reconhece que a evidência de associação direta entre esses agentes e o glaucoma é limitada e que os achados são apresentados de forma descritiva, sem meta-análise quantitativa, pela heterogeneidade da literatura — motivo pelo qual pede mais pesquisas para fortalecer a base de decisão clínica. A retratação do estudo sobre suplemento dietético reforça a necessidade de rigor ao avaliar promessas de neuroproteção. E as fronteiras genética e econômica lembram que o risco individual e as decisões de tratamento se inserem em contextos mais amplos — do pano de fundo poligênico à governança das relações entre médicos e a indústria.

Fontes

• Medications and Supplements Associated With Drug-Induced Glaucoma
• RETRACTED: Cammalleri et al. A Dietary Combination of Forskolin with Homotaurine, Spearmint and B Vitamins... (Nutrients 2020)
• Polygenic scores as modifiers in Mendelian diseases
• Medical Device Industry Payments and Utilization of Corresponding Devices