Microtremor ocular medido por dispositivo portátil: validação de um possível biomarcador digital na doença de Parkinson
Introdução
Movimentos oculares são frequentemente descritos como uma janela para o cérebro, oferecendo informações relevantes sobre a atividade neurológica e a saúde ocular. Tanto movimentos voluntários quanto involuntários têm sido apontados como biomarcadores promissores em lesões e doenças neurológicas, com potencial para prever e acompanhar a progressão dessas condições. O problema, segundo o estudo publicado na PLOS, é que as metodologias atuais para coleta de dados de movimentos oculares são, em grande parte, altamente subjetivas e dependem de protocolos longos e técnicas invasivas.
Neste contexto, ganha destaque o microtremor ocular (em inglês, ocular microtremor ou OMT): um movimento ocular fixacional involuntário, microscópico, presente em todas as pessoas o tempo todo, distinto de movimentos maiores como sacadas ou perseguição suave. Por sua natureza extremamente sutil, o OMT não pode ser visto a olho nu e exige técnicas especializadas para ser quantificado. Acredita-se que o OMT tenha uma frequência média na faixa de 70–90 Hz em adultos saudáveis, embora a literatura também relate intervalos de 70–150 Hz em indivíduos sadios.
O interesse clínico no OMT vem da hipótese de que ele se origina da atividade de estruturas do tronco encefálico que excitam os nervos oculomotores e fazem os músculos do olho tremerem. Como diversas doenças neurológicas afetam essas estruturas, alterações no OMT poderiam refletir disfunção desses sistemas. Pesquisas anteriores sugeriram que o OMT pode estar reduzido em doenças neurológicas como a doença de Parkinson (DP).
Por que medir o OMT sempre foi difícil
Historicamente, o OMT tem sido medido de forma invasiva, em laboratórios especializados, com protocolos demorados e caros. Não existe técnica padrão-ouro para sua medição, o que faz com que os protocolos variem bastante — em parte porque sistemas de rastreamento ocular baseados em vídeo não possuem a sensibilidade necessária para detectar o movimento.
Os métodos existentes dependiam de ferramentas invasivas, como a técnica do extensômetro piezoelétrico (piezoelectric strain gauge), em que uma sonda é colocada diretamente sobre o globo ocular, lentes de contato com acelerômetros acoplados, ou acelerômetros fixados na pálpebra. Essas abordagens apresentam várias limitações: natureza invasiva, longa duração dos protocolos, necessidade de espaço laboratorial e equipe especializados, e custo do equipamento. Algumas técnicas exigem que os olhos sejam anestesiados, apresentam alta variabilidade interobservador, requerem operador altamente treinado e causam desconforto e ressecamento ocular. Como dependem de contato ininterrupto com a esclera, chegavam a manter o olho do paciente aberto por até 60 minutos de cada vez. O resultado é que os métodos invasivos têm aplicação limitada como ferramenta clínica para usar o OMT como biomarcador.
É nesse cenário que surge o dispositivo testado neste estudo: o iTremor ONE (Head Diagnostics Ltd., Dublin, Irlanda), uma tecnologia portátil e não invasiva que, segundo os autores, permite registrar o OMT de forma relativamente rápida em diferentes locais. O aparelho utiliza tecnologia a laser, oferecendo uma técnica compacta e de alta resolução para obtenção dos dados. O dispositivo leva três segundos para registrar o OMT em cada olho após o alinhamento, empregando um método baseado na medição do deslocamento angular determinado por correlação de speckle a laser de imagens registradas no plano de Fourier de uma lente. Apesar de a viabilidade já ter sido demonstrada, o aparelho ainda não havia passado por validação analítica e clínica — daí o objetivo deste estudo piloto.
A doença de Parkinson como modelo
A doença de Parkinson é descrita como a doença neurológica que mais cresce no mundo, com prevalência global estimada em 8,5 milhões de pessoas. Embora as características motoras clássicas da DP resultem da perda de células dopaminérgicas na substância negra parte compacta, alterações patológicas afetam núcleos do tronco encefálico já nas fases iniciais da doença. A fisiopatologia se estende a múltiplos núcleos do tronco encefálico, incluindo sistemas noradrenérgicos (locus coeruleus), serotoninérgicos (núcleos da rafe) e colinérgicos (núcleo pedunculopontino), que participam de diversos aspectos da função motora e não motora.
Dado o suposto envolvimento do tronco encefálico na geração do OMT e a documentada patologia desse mesmo tronco na DP, as anormalidades do OMT poderiam refletir disfunção nesses sistemas neurais. Como ressaltam os autores, embora houvesse evidências de OMT alterado na DP por métodos invasivos, nenhum estudo havia ainda examinado o OMT com uma técnica não invasiva e portátil em uma população clínica de Parkinson — uma lacuna crítica na literatura.
Desenho do estudo
O estudo foi estruturado em duas frentes: validação analítica e validação clínica. Participaram 33 pessoas com doença de Parkinson (PcDP) e 31 controles saudáveis pareados por idade. O protocolo recebeu aprovação ética de comitê da Northumbria University, foi registrado no ClinicalTrials.gov (NCT06051877), obteve aprovação de comitê de ética do NHS e carta de não objeção da agência reguladora britânica (MHRA). Todos os participantes assinaram consentimento informado.
Os pacientes foram recrutados de uma clínica de distúrbios do movimento e de grupos de apoio locais, com diagnóstico segundo os critérios do UK Brain Bank. Os controles, com 50 anos ou mais, vieram de familiares dos pacientes e da equipe universitária. Foram excluídos indivíduos com comorbidade psiquiátrica, histórico de traumatismo craniano, doença ocular (como catarata) ou diagnóstico de demência/comprometimento cognitivo grave (pontuação MoCA < 21).
Nas medições, os participantes sentavam-se em cadeira confortável de encosto alto, em ambiente com iluminação controlada e reduzida, e eram instruídos a olhar para um alvo na parede à frente, mantendo o olhar relaxado. Quem usava óculos ou lentes de contato os removia. O laser de baixa intensidade era direcionado à esclera por cerca de três segundos. Se o participante piscasse, a leitura era repetida. Foram tomadas três leituras por olho, posteriormente calculadas como média. Um único dispositivo e o mesmo operador treinado foram usados em todas as medições, garantindo consistência.
Validação analítica
Para avaliar a confiabilidade teste-reteste, 22 PcDP participaram de duas avaliações domiciliares realizadas exatamente com uma semana de intervalo, no mesmo horário do dia (com margem de 30 minutos) e no mesmo local da residência. A gravidade da doença foi avaliada no estado "ON", uma hora após a ingestão de levodopa, usando a parte III da escala MDS-UPDRS. A concordância entre as visitas foi medida por coeficientes de correlação intraclasse (ICC), interpretados como: ruim < 0,5; moderado 0,50–0,75; bom 0,75–0,90; e excelente > 0,90.
Validação clínica
A validação clínica envolveu dados de OMT de 33 PcDP no total (as 22 da validação analítica mais 11 avaliadas em laboratório) e 31 controles avaliados em laboratório. Foram coletados idade, sexo, escolaridade, medo de cair (FES-I), acuidade visual e sensibilidade ao contraste em todos os participantes; e, especificamente nos pacientes, duração e gravidade da doença (MDS-UPDRS III e estágio Hoehn & Yahr), freezing de marcha, dose diária equivalente de levodopa (LEDD) e horas desde a última dose.
Para testar a resposta a uma intervenção conhecida, 24 dos 33 pacientes foram avaliados nos estados "OFF" e "ON" da medicação. No estado "OFF", os participantes não haviam tomado medicação dopaminérgica por no mínimo 12 horas; em seguida, tomavam a dose matinal, aguardavam 60 minutos e tinham o OMT reavaliado.
Resultados
Confiabilidade e viabilidade
O iTremor ONE demonstrou excelente confiabilidade teste-reteste (ICC > 0,9) para medir a frequência do OMT em pessoas com Parkinson. Na média, houve pouca diferença entre as leituras da primeira e da segunda visita (diferença média de 1,14 Hz no olho direito), com limites de concordância estreitos. As pequenas diferenças entre sessões (entre 1,13 e 1,72 Hz, representando apenas 1,74–2,69% das medidas médias) foram consideradas possíveis variações normais.
Do ponto de vista da viabilidade, não foram registrados eventos adversos nem problemas com o dispositivo, e nenhum participante abandonou o estudo. Em raras ocasiões, a medição precisou ser repetida — tipicamente por piscadas, obstrução de cílios ou pálpebras, ou mudança da direção do olhar durante a medição —, mas sempre foi possível obter o número necessário de registros dentro da sessão, sem perda de dados.
Diferenciação entre grupos
A frequência média do OMT foi significativamente menor nas pessoas com Parkinson (63,78 ± 4,82 Hz) em comparação aos controles (69,44 ± 6,47 Hz, p < 0,001), considerando ambos os olhos. As diferenças foram significativas para olho direito, esquerdo e ambos os olhos. A análise de tamanho de efeito revelou efeitos grandes para todas as medidas de OMT (Cohen's d de 0,88, 1,09 e 0,99 para olho direito, esquerdo e ambos, respectivamente), sugerindo que a diferença não é apenas estatisticamente significativa, mas também de magnitude substancial.
Na análise de curva ROC, o OMT apresentou boa capacidade discriminativa para diferenciar pacientes de controles, com área sob a curva (AUC) de 0,745 a 0,773. Apesar disso, houve sobreposição entre os escores dos grupos, o que levou os autores a concluir que a frequência do OMT pode servir como medida de apoio para diagnóstico ou triagem, e não como medida isolada. Como afirmam, em vez de funcionar como ferramenta diagnóstica em si, a medição do OMT poderia integrar uma bateria de testes diagnósticos, auxiliando o clínico na tomada de decisão, sobretudo em casos ambíguos.
Vale notar que, no conjunto de pacientes e controles, a frequência do OMT variou em torno de ~63–70 Hz, valor inferior ao encontrado em estudo anterior (~68–88 Hz), o que pode refletir diferenças técnicas e clínicas entre os estudos.
Correlações com idade e características clínicas
A frequência do OMT correlacionou-se negativamente com a idade tanto nos pacientes quanto nos controles — ou seja, frequências mais baixas em idades mais avançadas. Isso é coerente com pesquisas prévias mostrando que o OMT declina após os 60 anos, possivelmente por alterações neurológicas como redução da densidade neuronal ou queda na eficiência de neurotransmissores em estruturas oculomotoras.
Um achado relevante é que a gravidade global da doença (UPDRS-III ou estágio H&Y) não se correlacionou com a frequência do OMT, o que foi inesperado. Os autores levantam que essas escalas podem não ter sensibilidade para captar todas as nuances da sintomatologia da DP, dependem de julgamento clínico subjetivo e podem sofrer efeitos de teto/piso, ao passo que o OMT é medido objetivamente em escala contínua.
Por outro lado, quando o UPDRS-III foi analisado item a item, surgiram correlações específicas: menor frequência do OMT associou-se a pior fala (item 3.1) e pior expressão facial (item 3.2) nos três conjuntos de leitura (direito, esquerdo e ambos os olhos). Houve também correlação entre pior pronação da mão esquerda (item 3.6) e menor frequência no olho esquerdo, e entre pior desempenho de marcha (item 3.10) e menor frequência no olho esquerdo e em ambos os olhos. Os autores observam que fala, marcha e expressão facial são sinais precoces da DP ligados à função cognitiva e ao sistema colinérgico, particularmente a núcleos colinérgicos do tronco encefálico como o pedunculopontino — sugerindo mecanismos neurais compartilhados com a geração do OMT.
Resposta à medicação dopaminérgica
Um dos achados mais instigantes foi a ausência de diferença significativa na frequência do OMT entre os estados "OFF" e "ON" da medicação dopaminérgica, consistente para olho direito, esquerdo e ambos. Isso contraria a hipótese inicial dos autores. Um trabalho anterior, usando a técnica do extensômetro piezoelétrico, havia sugerido que o OMT diminuía no estado "OFF". Contudo, naquele estudo os mesmos pacientes não foram testados "ON" e depois "OFF" com período de washout; em vez disso, eram categorizados em grupos "ON" ou "OFF" com base na seção de bradicinesia da escala de Webster — um critério subjetivo que reflete gravidade da doença, e não o efeito da medicação. Havia também um caso isolado em que a medicação foi retirada por 48 horas devido a um problema de hipertensão secundária, com redução do OMT, mas tratava-se de um único paciente com outras questões médicas e com leituras superiores às do estudo atual.
No presente estudo foi usado um período padrão de washout de 12 horas, sem diferença detectada. Os autores ponderam que a falta de diferença entre "ON" e "OFF" pode indicar que o OMT não é sustentado pelo sistema dopaminérgico, e que outros neurotransmissores — como acetilcolina, GABA ou serotonina — estejam envolvidos. Há evidência de envolvimento dos sistemas colinérgico e serotoninérgico em outros desfechos de movimento ocular, como sacadas e resposta pupilar.
Limitações
Os próprios autores enquadram o trabalho como estudo piloto e listam limitações importantes. A amostra era homogênea, composta por pacientes com DP leve a moderada (estágio H&Y II–III), sem estratificação por fenótipo (por exemplo, predomínio de tremor versus acinético-rígido) ou por duração da doença. Assim, os achados não necessariamente se aplicam a outros estágios, subtipos fenotípicos ou pacientes com comorbidades como comprometimento cognitivo.
O estudo foi conduzido no nordeste da Inglaterra, o que pode limitar a generalização para populações mais diversas e outras regiões geográficas. Fatores como ingestão de cafeína, qualidade do sono e ambiente domiciliar não foram formalmente registrados — e os autores citam que um estudo prévio com o método piezoelétrico encontrou aumento pequeno, mas significativo, na frequência do OMT após ingestão de cafeína, persistente por até 90 minutos. As análises limitaram-se a abordagens univariadas de correlação e comparação de grupos, sem modelagem multivariável. Por se tratar do primeiro estudo a medir o OMT de forma não invasiva na DP, os autores recomendam cautela na interpretação e estudos confirmatórios em coortes maiores.
Implicações clínicas e perspectivas
A Parkinson é uma das condições neurológicas que mais cresce globalmente, o que torna o diagnóstico precoce e preciso cada vez mais importante. Os métodos atuais de avaliação dependem fortemente da observação clínica, que pode ser subjetiva e deixar passar mudanças sutis e precoces. Nesse sentido, este é o primeiro estudo a demonstrar que um dispositivo portátil e não invasivo pode medir o OMT de forma confiável em pessoas com Parkinson, apresentando evidências de validação analítica e clínica.
A combinação de medição em três segundos, ausência de eventos adversos, excelente confiabilidade teste-reteste e boa capacidade discriminativa posiciona o OMT como possível medida de apoio para diagnóstico ou triagem — não como teste isolado, mas como parte de uma bateria. O fato de o OMT se correlacionar com sinais precoces como expressão facial e marcha, mas não responder à medicação dopaminérgica, sugere que ele pode refletir uma química cerebral além do sistema dopaminérgico, possivelmente envolvendo a acetilcolina. Os autores reforçam que mais pesquisas são necessárias para compreender os mecanismos neurais subjacentes ao OMT na DP e o papel que esse marcador poderia desempenhar na prática clínica e em ensaios clínicos. Para profissionais de oftalmologia e neurologia, o trabalho ilustra como um movimento ocular involuntário, antes restrito a laboratórios, começa a ganhar viabilidade como biomarcador digital portátil.
