O olho como janela sistêmica: três frentes de pesquisa conectam retina, complemento e neurodegeneração

Creator: Equipe Olhar Clínico
Published: 2026-06-20T06:49:10-03:00

Equipe Olhar Clínico

20 Jun 2026 — 11 min read

Visão geral

Três trabalhos recentes ajudam a redesenhar o lugar do olho na medicina contemporânea: deixa de ser apenas o órgão da visão para se firmar como sentinela de processos biológicos que extrapolam a retina. Em conjunto, eles abordam (1) os mecanismos moleculares do complemento na degeneração macular relacionada à idade (DMRI), (2) a leitura por inteligência artificial de imagens oftálmicas como indicador de doenças cardiovasculares e neurodegenerativas, e (3) o uso da tomografia de coerência óptica (OCT) como marcador de neurodegeneração e comprometimento cognitivo na esclerose múltipla.

Apesar de abordagens muito distintas — uma revisão bioquímica, um estudo multiômico com aprendizado profundo e um estudo clínico transversal —, os três compartilham um eixo comum: a retina e suas estruturas adjacentes refletem, e em parte determinam, a saúde de outros sistemas. A seguir, analisamos cada frente em profundidade e exploramos suas conexões.

Frente 1: as proteínas relacionadas ao fator H e a desregulação do complemento na DMRI

A primeira fonte é uma revisão dedicada às proteínas relacionadas ao fator H (FHR) e seu papel na DMRI (Decoding the Factor H‐Related Proteins). Segundo o texto, a DMRI é a terceira forma mais comum de cegueira no mundo ocidental, com previsão de afetar mais de 288 milhões de pessoas até 2040.

O complemento como amplificador descontrolado

O sistema complemento é descrito como um componente central da imunidade inata, composto por mais de 30 proteínas, que pode ser ativado por três vias principais: a clássica, a da lectina e a alternativa. Esta última atua como um laço de amplificação, podendo ser ativada espontaneamente em superfícies biológicas pela hidrólise contínua de baixo nível de C3(H2O). Sua ativação leva à formação da C3 convertase (C3bBb), que amplifica a clivagem de C3 e promove respostas inflamatórias a jusante, incluindo a formação do complexo de ataque à membrana (MAC) e a liberação das anafilatoxinas C3a e C5a.

Porque a ativação descontrolada pode danificar tecidos próprios, há reguladores que controlam estritamente a via alternativa. Entre os principais está o fator I (FI), uma protease que cliva o C3b em iC3b inativo. O FI, porém, não age sozinho: precisa de cofatores. Em estruturas acelulares, como a matriz extracelular (MEC) e o glicocálice, esse papel depende de cofatores solúveis como o fator H (FH) e a proteína semelhante ao fator H 1 (FHL‐1), que se imobilizam na MEC por interações com glicosaminoglicanos, como o sulfato de heparana (HS).

A família FHR e seu efeito desregulador

A revisão explica que, ao lado de FH e FHL‐1, existe uma série de proteínas solúveis chamadas FHR. Transcritas por cinco genes situados imediatamente a jusante do gene CFH no cromossomo 1, seis proteínas circulam no sangue humano: FHR‐1, FHR‐2, FHR‐3, FHR‐4A, FHR‐4B e FHR‐5. O ponto crítico é que nenhuma das proteínas FHR consegue se ligar ao FI; assim, sua ligação competitiva ao C3b ou ao HS acaba por desregular o complemento na superfície. Por isso, as FHR são geralmente consideradas ativadoras do complemento, ou ao menos modificadoras da regulação.

Evidências genéticas e a associação com a DMRI

A DMRI já foi objeto de estudos de associação ampla do genoma (GWAS) que identificaram 52 variantes de risco genético comuns e raras, cobrindo 34 loci. Há dois loci de risco predominantes: um no cromossomo 10, em torno dos genes HTRA1/ARMS2, e outro no cromossomo 1, no gene que codifica FH e FHL‐1 (CFH). Um polimorfismo de nucleotídeo único no gene CFH (rs1061170) responde por cerca de 50% do risco atribuível à DMRI; ele marca o polimorfismo Y402H, no qual uma histidina substitui uma tirosina na posição 402.

O texto adverte, contudo, que seria desonesto atribuir todo o risco genético no cromossomo 1 apenas a alterações funcionais de FH/FHL‐1. Deleções duplas dos genes CFHR1/CFHR3 ou CFHR1/CFHR4 estão fortemente associadas à proteção contra o risco de desenvolver DMRI, com efeito protetor considerado independente e mais forte do que o risco conferido pelo polimorfismo Y402H. Além disso, níveis circulantes aumentados de proteínas FHR também se associam fortemente à DMRI, e análises de randomização mendeliana sugerem que níveis geneticamente elevados de FHR‐1, FHR‐2, FHR‐4 e FHR‐5 são causais para a doença.

Esse acúmulo tem um endereço anatômico preciso: as proteínas FHR‐2, FHR‐4 e FHR‐5 demonstraram se acumular nos septos intercapilares da coriocapilar em tecidos oculares humanos — o contexto fisiologicamente relevante para a hiperativação do complemento nos estágios iniciais da DMRI. A fonte predominante das proteínas FHR é o fígado, e diversos estudos não encontraram evidência de transcrição dos genes CFHR nas células da retina.

Por que a FHL‐1 importa tanto na membrana de Bruch

Um detalhe bioquímico é destacado como decisivo: por seu tamanho relativamente pequeno e pela ausência de glicosilação, a FHL‐1 é o regulador de fase fluida predominante na membrana de Bruch, espaço que a proteína FH completa não consegue penetrar. Isso implica que os níveis de proteínas FHR necessários para perturbar o recrutamento de FHL‐1 à MEC provavelmente são menores do que os necessários para desregular o FH completo.

A revisão observa ainda que FH, FHR‐1 e FHR‐5 se ligam ao HS de forma dependente de sulfatação, com a FHR‐1 reconhecendo preferencialmente o HS N‐sulfatado e superando o FH ligado ao HS — sugerindo que as razões locais entre FHR e FH/FHL‐1 moldam a regulação do complemento no tecido. Estudos mais recentes convergem para a ideia de que, de uma forma ou de outra, a ligação das proteínas FHR ao C3b impulsiona a ativação do complemento, em contraste direto com FH e FHL‐1.

Implicações terapêuticas

Na DMRI, segundo a revisão, a suplementação de FH e FHL‐1 — por injeções intravítreas ou terapia gênica — busca retomar o controle de um laço de amplificação descontrolado, embora ainda reste demonstrar se essas estratégias atingem os tecidos certos. As próprias proteínas FHR são apontadas como alvos terapêuticos potenciais, mas seu alto grau de homologia de sequência tem sido uma barreira tanto para reagentes de detecção confiáveis quanto para a especificidade do alvo. Como a principal fonte de transcrição dos genes CFHR é o fígado, qualquer estratégia teria de atuar na circulação ou direcionar o próprio fígado. Os autores afirmam não ter conhecimento de ensaios clínicos voltados ao bloqueio das proteínas FHR, mas indicam saber, por comunicações pessoais, que isso não permanecerá assim por muito tempo. É preciso registrar um conflito de interesse declarado: um dos autores é cofundador e acionista de uma empresa focada em terapias dirigidas ao complemento, inclusive para DMRI.

Frente 2: aprendizado profundo liga imagens oftálmicas a doenças cardiovasculares e neurológicas

A segunda fonte é um estudo multiômico que conecta fenótipos derivados de aprendizado profundo a traços cardiovasculares e neurológicos (Multi-omic analysis of deep learning-derived phenotypes). Usando dados do UK Biobank, os autores desenvolveram autoencoders adversariais retinianos para representar imagens de OCT e retinografias coloridas (CFP) como embeddings de 256 dimensões.

Por que o olho é uma janela única

O estudo recorda que o olho ocupa posição singular entre os órgãos humanos por permitir a visualização direta e não invasiva da vasculatura e do sistema nervoso central. Vários desenvolvimentos elevaram o interesse no campo: avanços nas tecnologias de imagem oftálmica que oferecem melhor resolução; a disseminação crescente da imagem de retina, com modalidades como CFP e OCT já disponíveis não só em clínicas especializadas, mas também em consultórios de optometria e ambientes comunitários; e a eficácia crescente de modelos de aprendizado de máquina em representar estruturas complexas.

Uma das motivações metodológicas é evitar o estudo repetido de traços já reconhecidos como importantes (como espessuras de camadas no OCT ou medidas de tortuosidade vascular) e capturar características estruturais mais abstratas. Para isso, foi introduzido o retinal adversarial autoencoder (Ret‐AAE), que comprime imagens de OCT e CFP em vetores de 256 dimensões.

Desempenho dos modelos e características da amostra

Após o controle de qualidade, foram disponibilizadas 63.946 imagens para treinar o CFP‐AAE e 88.972 imagens para treinar o OCT‐AAE. O índice de similaridade estrutural (SSIM) das reconstruções de CFP foi de 0,89 e a relação sinal‐ruído de pico (PSNR) de 30,65 dB; para o OCT, o SSIM foi de 0,72 e a PSNR de 29,19 dB. As análises fenotípicas e genotípicas usaram participantes com imagens de olho esquerdo de qualidade suficiente (n = 42.001 para CFP ou n = 68.942 para OCT). A coorte com imagens era significativamente mais jovem do que a sem imagem, e os autores reconhecem que o UK Biobank, embora projetado para ser amplamente representativo da população britânica em envelhecimento, não está isento de vieses de seleção.

Controles positivos e genética

Estudos de "controle positivo" mostraram que os embeddings capturam características oftálmicas essenciais: detectaram associações significativas com a amplitude de traços oftálmicos analisados e com todas as doenças oftálmicas testadas, com o maior número de associações observado para catarata, distúrbios do vítreo, glaucoma, descolamentos e roturas de retina e outros distúrbios retinianos. Os embeddings de CFP e OCT também previram doença oftálmica posterior à imagem.

GWAS dos embeddings revelaram sinais em genes com papéis na pigmentação (TYR, OCA2, DCT, TSPAN10, IRF4) e na fisiologia retiniana (RDH5, VSX2). Para os embeddings de CFP, identificou‐se um sinal vascular em PDE3A, gene que regula a contração e o relaxamento do músculo liso vascular e já ligado a características da vasculatura retiniana e à pressão arterial. A análise de conjuntos de genes (MAGMA) replicou vias relevantes, incluindo, para os embeddings de OCT, a via "regulação da cascata do complemento CFHR", associada a um embedding localizado na coroide e no epitélio pigmentar da retina — um eco direto da primeira fonte.

Associações com doença cardiovascular

Os embeddings Ret‐AAE de CFP e OCT estiveram associados a numerosas doenças cardiovasculares no momento da imagem, com o maior número de associações para doença isquêmica do coração e hipertensão, e números menores para doença cerebrovascular e insuficiência cardíaca; não houve associação significativa com cardiomiopatia. Os embeddings também previram risco futuro de hipertensão, AVC, angina pectoris, doença isquêmica do coração e insuficiência cardíaca. Entre os embeddings de OCT, a insuficiência cardíaca emergiu como o distúrbio mais frequentemente associado.

Um achado destacado é a proeminência de características da coroide nas associações cardiovasculares, em contraste com a relativa escassez de pesquisa sobre biomarcadores coroidais para doença cardiovascular — o que os autores entendem como justificativa para estudos adicionais, sobretudo com modalidades que visualizem a coroide com maior resolução, como a OCT de fonte varrida.

Metabolômica e o eixo lipídico

A análise de correlação canônica entre embeddings e 251 metabólitos circulantes foi dominada por medidas de composição de lipoproteínas de alta densidade (HDL) e baixa densidade (LDL); a medida "colesterol em HDL grande" teve, por margem substancial, o maior peso. Os autores concluem que as características anatômicas representadas pelos embeddings estão associadas ao metabolismo lipídico, destacando a composição das lipoproteínas circulantes como um eixo biológico compartilhado entre a estrutura oftálmica e a saúde cardiometabólica sistêmica.

Associações com doença neurodegenerativa

Os embeddings estiveram associados à doença de Parkinson na imagem de base, com os mais fortemente associados localizando‐se na cabeça do nervo óptico, na espessura da camada de fibras nervosas da retina (RNFL) e na zona elipsoide. Também previram risco futuro de Parkinson, demência vascular e demência em outras doenças. A demência de Alzheimer associou‐se a embeddings derivados de CFP, mas não de OCT. A análise de conjuntos de genes revelou relações com vias da doença de Parkinson (alfa‐sinucleína), de Alzheimer (vias relacionadas à beta‐amiloide) e da neurodegeneração em geral (via da quinurenina), em sintonia com estudos post‐mortem que demonstram depósitos de amiloide e alfa‐sinucleína na retina.

Modalidades complementares

Um tema recorrente é que CFP e OCT oferecem informações distintas e complementares. No estudo, as características de OCT tiveram substancialmente mais associações com traços neurológicos, enquanto as de CFP tiveram mais associações cardiovasculares; no risco futuro, o OCT liderou em insuficiência cardíaca e a CFP em hipertensão essencial. Os autores ressaltam, porém, limitações importantes: o uso de uma representação 2D (a fatia central) do OCT, a condução exclusiva no UK Biobank — o que não permitiu testar a generalização para outras populações — e a distinção entre significância estatística e clínica, já que o estudo não foi desenhado com aplicações clínicas em mente.

Frente 3: OCT, atrofia cerebral e cognição na esclerose múltipla

A terceira fonte é um estudo transversal que explora a relação entre dano retiniano e cognição na esclerose múltipla (EM) combinando OCT e ressonância magnética (OCT-MRI study). O comprometimento cognitivo (CC) é descrito como característica comum e incapacitante da EM, afetando de 40% a 70% dos pacientes e estreitamente ligado à neurodegeneração cerebral.

Por que a OCT na EM

O estudo posiciona a OCT como ferramenta de baixo custo, não invasiva e bem tolerada que mede com precisão a espessura das camadas retinianas, sob avaliação como alternativa potencial à ressonância — que, embora seja o padrão‐ouro para medidas de atrofia cerebral, é cara e demorada. Anomalias na OCT já refletiram diferentes substratos neurodegenerativos na EM, incluindo perda axonal retrógrada e de células ganglionares retinianas após neurite óptica, degeneração retiniana primária e degeneração trans‐sináptica retrógrada. A camada de fibras nervosas peripapilar (pRNFL) e o complexo de células ganglionares e plexiforme interna (GCIPL) tendem a ser mais finos em pessoas com EM, independentemente de histórico de neurite óptica.

Métodos

De 120 pessoas com EM inicialmente avaliadas entre junho de 2020 e dezembro de 2021, 100 completaram o protocolo, que incluiu avaliação neurológica e neuropsicológica, ressonância de 3T para volumes cerebrais e OCT de domínio espectral. Foram excluídos participantes com comorbidades oftalmológicas, qualidade de imagem subótima ou uso recente de corticosteroides. A cognição foi avaliada pela versão italiana da Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Tests (BRB‐N), complementada pelo teste de Stroop, com escores Z por teste e um escore global. As medidas de OCT incluíram pRNFL, camada de células ganglionares macular (GCL), camada plexiforme interna (IPL) e o composto GCIPL.

O diferencial metodológico é a separação da GCL — estrutura puramente neuronal — da medida composta GCIPL, que combina o componente neuronal (células ganglionares) e o sináptico (plexiforme interna). Os autores notam que a maioria dos estudos anteriores recorreu ao GCIPL, deixando a análise isolada da GCL subexplorada.

Resultados

Camadas retinianas mais finas associaram‐se a volumes cerebrais reduzidos e a pior desempenho cognitivo. Todas as espessuras retinianas se correlacionaram de forma consistente com o volume de lesões em T2 (T2LV) e com as medidas de atrofia cerebral consideradas (volume cerebral normalizado, volume de substância cinzenta normalizado, volume de substância branca normalizado e volume talâmico).

Na relação com a cognição, todas as espessuras retinianas se correlacionaram positivamente com o SDMT — teste de velocidade de processamento — e com o Stroop. GCIPL e GCL também se correlacionaram com o escore cognitivo global. Entre as medidas de OCT, a GCL mostrou a associação mais forte tanto com os escores cognitivos globais quanto com os escores específicos de velocidade de processamento e funções executivas. Crucialmente, a GCL foi o único preditor retiniano nos modelos de regressão dos desfechos cognitivos, sendo significativa para os escores global, de controle inibitório e de velocidade de processamento/atenção.

Na classificação entre pacientes com cognição preservada e comprometida, os comprometidos apresentaram espessura de GCL e de pRNFL significativamente menores, diferenças confirmadas após correção de Benjamini‐Hochberg para comparações múltiplas.

Interpretação dos autores

O estudo argumenta que a GCL, por ser uma estrutura puramente neuronal, pode oferecer uma leitura mais direta da degeneração neuroaxonal, enquanto a inclusão do componente sináptico no GCIPL pode introduzir variabilidade não diretamente relacionada ao declínio cognitivo. Assim, a GCL poderia potencialmente superar o GCIPL como marcador baseado em OCT de neurodegeneração. Os autores também observam que as variáveis de OCT se correlacionaram não só com testes visuais (SDMT e Stroop), mas também com o PASAT, não dependente de componentes visuais, sugerindo que os achados são independentes do dano às vias visuais.

Limitações

Várias ressalvas são feitas: não foram excluídos olhos com histórico de neurite óptica, e faltou uma subanálise considerando esse antecedente; cerca de 10% da amostra apresentava fenótipos progressivos de EM, tipicamente associados a maior neurodegeneração; não houve grupo de controle saudável; e o desenho transversal impede interpretação causal e conclusões sobre poder preditivo longitudinal. Os autores defendem, ainda, o desenvolvimento de pipelines de OCT automatizados e padronizados, possivelmente integrados a algoritmos de aprendizado de máquina, e enfatizam que os resultados devem ser interpretados com cautela.

Síntese: convergências entre as três frentes

Lidos em conjunto, os três trabalhos desenham uma narrativa coerente. A primeira frente fornece o substrato molecular: o complemento, e em particular o equilíbrio entre FH/FHL‐1 e as proteínas FHR, governa a inflamação e o remodelamento da matriz na interface entre a retina e a circulação. A segunda frente demonstra, em escala populacional e por aprendizado profundo, que características capturadas em imagens de retina refletem processos multissistêmicos — cardiovasculares, neurodegenerativos, metabólicos e genéticos —, com a regulação do complemento (via CFHR) reaparecendo entre as vias enriquecidas em embeddings localizados na coroide e no epitélio pigmentar. A terceira frente aterriza o conceito na prática clínica: na esclerose múltipla, medidas de OCT — sobretudo a GCL — funcionam como espelho da atrofia cerebral e do comprometimento cognitivo.

Há também pontos de tensão e cautela compartilhados. As três fontes reconhecem lacunas: a revisão de complemento sublinha que faltam ensaios clínicos visando as proteínas FHR e que modelos pré‐clínicos são limitados; o estudo multiômico alerta para vieses de seleção, generalização não testada e a diferença entre significância estatística e clínica; e o estudo na EM destaca o desenho transversal e a heterogeneidade da amostra. Em comum, todos apontam para um futuro em que a imagem oftálmica, ancorada em mecanismos biológicos bem definidos e analisada com ferramentas computacionais, possa apoiar o rastreamento precoce e a estratificação de risco para além das doenças propriamente oculares.