Quatro fronteiras da oftalmologia: da toxoplasmose congênita atípica à neuroproteção da hibernação, ao ultrassom 3D e à neurite óptica induzida por imunoterapia
Esta edição do Estudo da Semana reúne quatro publicações recentes que, embora tratem de temas distintos, convergem em um ponto de interesse clínico para o oftalmologista: o diagnóstico e o manejo de doenças que envolvem a retina, o nervo óptico e as vias visuais em contextos desafiadores. Abordamos desde uma apresentação atípica de toxoplasmose congênita até a exploração de mecanismos de neuroproteção derivados da hibernação, passando por uma inovação em imagem ultrassonográfica e por um raro evento adverso neuroimune associado à imunoterapia oncológica.
Toxoplasmose congênita com apresentação atípica: quando a icterícia esconde comprometimento ocular e neurológico
A primeira fonte relata o caso de um recém-nascido chinês, nascido a termo, cuja manifestação inicial foi limitada a icterícia persistente. O quadro clássico da toxoplasmose congênita — tríade de hidrocefalia, calcificações intracranianas e coriorretinite — é bem caracterizado, mas a hiperbilirrubinemia neonatal isolada como sinal inicial é incomum e pode retardar o diagnóstico.
Curso clínico e diagnóstico
O lactente, de 9 dias de vida, foi transferido para a unidade de terapia intensiva neonatal do Wuhan Children's Hospital para investigação de icterícia persistente. A história pré-natal era notável apenas por contato materno com um gato doméstico e hipotireoidismo materno tratado. A sorologia materna do primeiro trimestre havia sido negativa para Toxoplasma gondii IgM e IgG, mas a testagem sorológica no hospital de origem revelou IgM e IgG positivos para o parasita no recém-nascido.
Diante da possibilidade de falsos-positivos de IgM em neonatos, a equipe empregou o sequenciamento metagenômico de nova geração (mNGS) em sangue, que detectou DNA de T. gondii em duas ocasiões consecutivas (6 e 7 leituras), confirmando parasitemia persistente. Segundo os autores, "a combinação de sorologia materna negativa no primeiro trimestre, positividade materna pós-parto de IgM/IgG, positividade de IgM neonatal e detecção repetida de DNA de T. gondii no sangue neonatal apoiou fortemente a toxoplasmose congênita". Esse conjunto de dados foi interpretado como soroconversão materna após o primeiro trimestre, provavelmente no final do segundo ou no terceiro trimestre — o que ajuda a explicar a apresentação neonatal inicialmente branda.
A investigação laboratorial excluiu causas comuns de icterícia patológica, incluindo hemólise isoimune, deficiência de G6PD, disfunção hepática, infecção sistêmica e hipotireoidismo congênito.
Comprometimento multissistêmico subclínico
Apesar do exame físico e da tomografia craniana sem alterações, uma avaliação sistemática revelou envolvimento significativo. A análise do líquido cefalorraquidiano (LCR) mostrou pleocitose e proteína elevada, embora o mNGS do LCR fosse negativo — discrepância que os autores atribuem à baixa carga do parasita no compartimento liquórico ou à natureza sequestrada da infecção no parênquima cerebral.
O exame oftalmológico com imagem retiniana digital de campo amplo (RetCam), após dilatação pupilar, identificou lesões coriorretinianas cinza-esbranquiçadas bilaterais, compatíveis com coriorretinite toxoplásmica ativa bilateral, sem vitreíte ou hemorragia associadas. Os potenciais evocados auditivos de tronco encefálico (BAEP) demonstraram latências interpicos I–V e III–V prolongadas bilateralmente, indicando disfunção bilateral da via auditiva central. A ressonância magnética cerebral revelou edema cerebral com hemorragias puntiformes na substância branca subcortical dos lobos frontais e parietais, achados não visíveis na tomografia.
Desafios terapêuticos e resposta ao tratamento
O caso ilustra dificuldades reais no acesso aos medicamentos de primeira linha. Como a pirimetamina não estava disponível inicialmente na farmácia hospitalar nem em fornecedores locais de Wuhan, foram adotadas estratégias alternativas em etapas. A monoterapia com azitromicina, por 6 dias, não melhorou os parâmetros do LCR. A combinação de trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMX) com um segundo curso de azitromicina, apesar de 13 dias de terapia, também não normalizou a pleocitose liquórica.
Apenas após a família obter pirimetamina de fonte externa e iniciar o regime padrão de pirimetamina, sulfadiazina e ácido folínico houve melhora clínica e radiológica rápida. Na reavaliação em torno de 6 semanas de vida, a contagem de células nucleadas no LCR havia normalizado, a ressonância magnética mostrou resolução completa das alterações da substância branca e das hemorragias puntiformes, e o exame de fundo demonstrou regressão progressiva das lesões retinianas, com transição para cicatrizes. Uma neutropenia transitória leve foi observada e manejada com ajuste da dose de ácido folínico.
Implicações clínicas
Os autores reforçam que a toxoplasmose congênita deve ser considerada em neonatos com icterícia inexplicada, mesmo na ausência de manifestações clássicas. Enfatizam a necessidade de avaliação multiorgânica abrangente — incluindo ressonância magnética cerebral, fundoscopia e BAEP —, já que o envolvimento ocular, cerebral e auditivo subclínico é comum. Segundo o relato, o regime padrão de pirimetamina, sulfadiazina e ácido folínico permanece a terapia recomendada e deve ser buscado sempre que possível, com seguimento multidisciplinar de longo prazo para detectar sequelas tardias. Entre as limitações, os autores citam o curto período de seguimento e o fato de a sequência de regimes ter sido ditada pela disponibilidade de medicamentos, o que limita conclusões sobre a eficácia comparativa de cada agente.
Perfil exossomal e neuroproteção associada à hibernação: um caminho experimental para o glaucoma
A segunda fonte aborda o glaucoma sob uma perspectiva de pesquisa translacional. O glaucoma é descrito como um grupo de doenças oculares que afeta 4 milhões de pessoas nos Estados Unidos e é uma das principais causas de perda visual, decorrente do dano ao nervo óptico, composto pelos axônios das células ganglionares da retina (CGRs) que transmitem informação visual ao cérebro. A lesão do nervo óptico frequentemente desencadeia a morte das CGRs e a subsequente perda de função visual, e terapias efetivas permanecem elusivas.
O modelo do esquilo-terrestre
O ponto de partida do estudo é a observação de que o esquilo-terrestre de treze listras (thirteen-lined ground squirrel, TLGS) exibe neuroproteção intrínseca durante a hibernação — um estado protetor que, até agora, tem se mostrado difícil de reproduzir farmacologicamente. Para elucidar os mecanismos metabólicos por trás dessa resiliência, os autores realizaram análises metabolômicas não direcionadas nas retinas dos animais em 6 horas, 3 dias e 7 dias após o esmagamento do nervo óptico. Retinas de animais acordados e em hibernação foram comparadas para identificar assinaturas metabólicas dependentes do tempo e do estado.
Achados metabólicos e exossomais
Foram observados perfis metabolômicos distintos nos animais em hibernação em relação aos acordados. As análises de vias revelaram regulação coordenada do metabolismo de aminoácidos, lipídios e purinas, que provavelmente contribui para a resiliência induzida pela hibernação. Além disso, as retinas de TLGS em hibernação aumentaram a biogênese de exossomos, o que motivou uma validação in vitro com exossomos derivados do TLGS. Esses exossomos demonstraram efeitos neuroprotetores e anti-inflamatórios robustos.
A caracterização proteômica e transcriptômica da carga exossomal identificou miRNAs, mRNAs e proteínas conservados, implicados no equilíbrio redox, na estabilização do citoesqueleto e na regulação da resposta ao estresse. Coletivamente, os dados sustentam a hipótese de que a reprogramação metabólica e a sinalização intercelular mediada por exossomos fundamentam a neuroproteção associada à hibernação. Os autores sugerem que a modulação dessas vias pode oferecer um roteiro para novas estratégias terapêuticas capazes de mitigar a neurodegeneração e promover a recuperação após a lesão do nervo óptico.
Ultrassom 3D acoplado à lâmpada de fenda: rumo à imagem point-of-care
A terceira fonte descreve o desenvolvimento e a avaliação de um sistema inovador baseado na lâmpada de fenda para adquirir volumes de ultrassom tridimensional (3D) usando sondas de ultrassom convencionais.
O contexto do ultrassom em oftalmologia
O ultrassom é particularmente útil para examinar as estruturas internas do olho quando a visão é obstruída por opacidades de meios, como cataratas densas ou hemorragia vítrea. O advento do ultrassom 3D (3DUS) na década de 1990 representou um avanço importante, mas, segundo os autores, apesar de quase três décadas desde sua introdução e do desenvolvimento de um dispositivo comercial, a tecnologia não foi amplamente adotada na prática clínica, em parte pela falta de relevância clínica em comparação com outras modalidades de imagem. Não houve avanços significativos na criação de um sistema de sonda de ultrassom que reproduzisse a facilidade de uso da imagem óptica.
Metodologia do dispositivo
Os pesquisadores desenvolveram um atuador motorizado capaz de mover as sondas de ultrassom nos eixos vertical, horizontal e rotacional enquanto as imagens eram adquiridas. Um adaptador de lâmpada de fenda foi impresso em 3D para se encaixar em uma lâmpada de fenda Haag Streit e conectado a um atuador linear e a uma interface gráfica de usuário (GUI). O sistema é composto por um microcontrolador Arduino Uno e um software com front-end em GUI e scripts em Python, permitindo o ajuste fino de parâmetros como velocidade de varredura, graus de rotação, direção do olhar e eixo.
A aquisição foi feita com a sonda de ultrassom em contato com a córnea, após instilação de proparacaína e aplicação de gel lubrificante para reduzir o atrito. Um volume completo de imagem de B-scan levou 20 segundos para adquirir 800 varreduras. As imagens foram reconstruídas em modelos 3D usando o software de código aberto 3D Slicer e o MATLAB, com anotação manual da retina, coroide, esclera, nervo óptico e músculos extraoculares. Foram avaliadas diferentes sondas, incluindo a Accutome B-scan Plus, a Ellex Eye Cubed V3 e a Butterfly iQ+, uma sonda de transdutor ultrassônico micromecanizado capacitivo (CMUT).
Resultados
As simulações indicaram que a clareza e a resolução da imagem melhoraram significativamente com o aumento do número de varreduras. A comparação entre contato leve e contato firme durante a varredura horizontal mostrou que, embora o contato firme produzisse um volume maior, ele era intolerável para os pacientes, enquanto o contato leve era tolerável, porém com campo de visão reduzido. A varredura rotacional, particularmente com pressão leve, ofereceu cobertura abrangente da área de imagem ocular sem causar dor, além de melhor consistência de imagem, pois cada corte transversal permanecia perpendicular ao eixo do olho.
De mais de 250 varreduras volumétricas, foram criados quatro modelos de ultrassom 3D, retratando diagnósticos como descolamento de retina tracional, hemorragia de coroide e miopia. Os modelos de pacientes miópicos exibiram a anatomia arredondada característica, com um caso mostrando estafiloma claro. No caso de descolamento tracional de retina em um paciente com esclerose nuclear densa que impedia a visão do fundo, a reconstrução 3D baseada em anotações reproduziu com precisão as membranas fibróticas pré-retinianas observadas no vídeo cirúrgico. No caso de hemorragia de coroide, houve correlação clara em tamanho e localização com a imagem de fundo de campo ultra-amplo. A precisão dos modelos foi considerada comparável a outras formas de imagem, com demonstração de maiores detalhes.
Limitações e perspectivas
Os autores reconhecem que o sistema está atualmente otimizado para pacientes cooperativos e sentados, não suportando imagem em decúbito. A segmentação manual das imagens é trabalhosa e foi realizada por um cientista de pesquisa treinado em interpretação de imagens de ultrassom, mas não por um ultrassonografista oftálmico especialista; estudos futuros preveem segmentação mascarada por dois especialistas em retina para treinar modelos de inteligência artificial. As varreduras rotacionais introduzem desafios de alinhamento dos dois hemisférios do volume 3D. O gel utilizado (GenTeal) tem viscosidade relativamente baixa, e um meio de acoplamento mais viscoso poderia reduzir o deslizamento.
Apesar disso, o tempo de aquisição de aproximadamente 20 segundos é destacado como um ponto forte que aponta para o potencial de imagem rápida no ponto de atendimento. Os autores sugerem que a padronização e a automação da aquisição de imagens, aliadas à segmentação por IA, poderiam reduzir a necessidade de ultrassonografistas oftálmicos treinados em ambientes não oftalmológicos — com maior utilidade em salas de emergência, onde a perda visual aguda frequentemente se apresenta. O estudo é apresentado como um passo significativo em direção a um sistema acessível de ultrassom point-of-care em oftalmologia.
Neurite óptica associada a anticorpo anti-MOG após imunoterapia com tislelizumabe
A quarta fonte relata um evento adverso neuroimune raro em oncologia, de relevância direta para o oftalmologista que atende pacientes em uso de imunoterapia.
Contexto
A combinação de quimioterapia com inibidores de checkpoint imunológico (ICIs), representada pelo tislelizumabe — um inibidor da proteína de morte celular programada 1 (PD-1) —, tornou-se o tratamento padrão de primeira linha para o câncer de pulmão de pequenas células em estágio extenso (ES-SCLC). Contudo, ao promover ativação imune, os ICIs podem induzir eventos adversos relacionados ao sistema imune (irAEs). Embora as manifestações neurológicas, como a neurite óptica (NO), sejam relativamente incomuns, os autores relatam o primeiro caso documentado de doença associada ao anticorpo anti-MOG (MOGAD) induzida por tislelizumabe.
Apresentação do caso
Um homem de 48 anos com ES-SCLC desenvolveu perda visual bilateral aguda no dia seguinte à primeira dose de tislelizumabe combinado com quimioterapia (etoposídeo e carboplatina). A avaliação oftalmológica inicial revelou acuidade visual corrigida de 0,4 no olho direito e 0,1 no esquerdo, com hemorragias puntiformes extensas na mácula e edema macular cistoide bilateral à tomografia de coerência óptica (OCT). O diagnóstico inicial foi de oclusão de veia da retina (RVO) bilateral com edema macular.
O quadro progrediu rapidamente ao longo de 19 dias até a perda completa de percepção luminosa. Um novo exame demonstrou papiledema bilateral grave, com discos hiperemiados de margens borradas, hemorragias retinianas, exsudatos amarelo-esbranquiçados e tortuosidade vascular, além de marcado espessamento da camada de fibras nervosas da retina (RNFL). A ressonância magnética orbital com contraste confirmou espessamento bilateral do nervo óptico, com sinal aumentado em DWI e realce das bainhas dos nervos ópticos.
A testagem para anticorpos desmielinizantes por ensaio baseado em células revelou positividade dupla: MOG-Ab sérico 1:32 e anticorpo antiproteína ácida fibrilar glial (GFAP-Ab) 1:10, com títulos no LCR de 1:1 e 1:3,2, respectivamente. O LCR mostrou pleocitose e proteína elevada. Estabeleceu-se o diagnóstico final de NO associada a MOGAD no contexto de tratamento com tislelizumabe, com positividade concomitante de GFAP-Ab.
Interpretação diagnóstica
Os autores argumentam que o MOG-Ab foi o anticorpo patogênico primário. O paciente apresentou-se clinicamente com NO aguda isolada, sem evidência clínica ou de imagem de meningoencefalite ou mielite, e o título de GFAP-Ab no LCR (1:3,2) ficou abaixo do limiar de risco descrito para a astrocitopatia autoimune por GFAP. Segundo o relato, a coexistência de ambos os anticorpos provavelmente reflete que o ataque imune desencadeado pelo ICI atingiu simultaneamente componentes gliais distintos.
Propõe-se que os anticorpos anti-MOG patogênicos não necessariamente surgiram nas 24 horas seguintes à administração do fármaco; em vez disso, uma resposta autoimune subclínica preexistente pode ter sido agudamente ativada, uma vez que os ICIs quebram a tolerância imune ao liberar sinais inibitórios sobre células T. As alterações vasculares retinianas foram interpretadas como fenômenos inflamatórios secundários, decorrentes da extensão direta da NO associada ao MOG-Ab, e não como entidade separada.
O caso também ilustra a importância da classificação fenotípica precisa, contrastando com a síndrome semelhante a Vogt-Koyanagi-Harada (VKHLS) induzida por ICIs — que, diferentemente da MOGAD mediada por anticorpos contra a mielina do SNC, é primariamente mediada por células T e direcionada aos melanócitos uveais. A positividade para MOG-Ab sérico forneceu a evidência laboratorial definitiva para confirmar a NO por MOG e excluir a VKHLS. A ausência de lesões características de esclerose múltipla e a presença de bandas oligoclonais tipo 4 tanto no soro quanto no LCR reforçaram a exclusão de esclerose múltipla.
Os autores também discutem por que atribuem o quadro ao tislelizumabe e não à carboplatina ou ao etoposídeo: a melhora significativa da acuidade visual após corticoide em altas doses e rituximabe, com estabilidade durante ciclos subsequentes de carboplatina/etoposídeo sem tislelizumabe, contrasta com o curso irreversível e progressivo típico da neuropatia óptica induzida por carboplatina, enquanto a detecção de MOG-Ab aponta para um processo desmielinizante imunomediado.
Manejo e desfecho
O tratamento incluiu a descontinuação imediata e permanente do tislelizumabe, pulsoterapia com metilprednisolona intravenosa (1.000 mg/dia) seguida de desmame, e a adição precoce de rituximabe (500 mg) para modulação imunológica. Essa abordagem de "duplo golpe" imunossupressor foi considerada crítica para reverter o quadro ameaçador. Houve recuperação visual considerável: na reavaliação em novembro, a acuidade visual não corrigida era de 0,4 no olho direito e 0,3 no esquerdo, com resolução das hemorragias e do edema macular. Os ICIs foram evitados nas linhas de tratamento subsequentes.
Os autores destacam que a NO por MOG-Ab pode mimetizar condições comuns como a RVO, e que oftalmologistas devem considerar irAEs oculares em pacientes oncológicos que apresentam perda visual aguda após o início de ICIs. Como limitações, apontam a impossibilidade de excluir totalmente síndrome neurológica paraneoplásica devido à ausência de testagem de anticorpos tumorais, e a generalização limitada por se tratar de um relato de caso único. Recomendam que qualquer paciente com sintomas neurológicos suspeitos após terapia com ICI seja avaliado prontamente, incluindo testagem de anticorpos neuroimunes.
Síntese para a prática
As quatro publicações compartilham um eixo comum: a importância da avaliação sistemática e multidisciplinar diante de manifestações oculares que podem sinalizar doença mais ampla. Na toxoplasmose congênita, a fundoscopia, a ressonância magnética e o BAEP revelaram doença subclínica em um neonato aparentemente apenas ictérico. Na neurite óptica pós-tislelizumabe, a colaboração entre neurologia e oftalmologia e a testagem de anticorpos foram decisivas para o diagnóstico correto e o desfecho favorável. No campo experimental, o estudo dos exossomos da hibernação aponta possíveis vias para proteger o nervo óptico no glaucoma. E, na inovação tecnológica, o ultrassom 3D acoplado à lâmpada de fenda sinaliza um caminho para imagem point-of-care mais acessível. Em todos os casos, os próprios autores enfatizam as limitações e a necessidade de estudos adicionais antes de qualquer generalização.
Fontes
- Atypical congenital toxoplasmosis presenting with neonatal jaundice and central nervous system involvement: a case report and therapeutic challenges to limited access to first-line anti-toxoplasma medications
- Exosomal Profiling Reveals Mechanisms of Hibernation-Associated Neuroprotection
- A Novel Slit Lamp‐Based System for 3D Ultrasound of the Eye
- MOG-Ab-associated optic neuritis with concurrent GFAP-Ab positivity following tislelizumab-based treatment: a case report
